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Fachinformation zu Phenhydan® Tabletten:Desitin Pharma GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Phenytoinum.
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, gefälltes Silciumdioxid, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, gereinigtes Wasser.
Phenhydan enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fokal eingeleitete, generalisierende und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal Anfälle: Schlaftyp, diffuse Form); einfache (z.B. Jackson Anfälle) und komplexe fokale Anfälle (z.B. Temporallappenanfälle); psychomotorische Anfälle; Anfallsverhütung und -behandlung bei Schädelhirntraumen; Trigeminus-Neuralgie (Tic douloureux).
Hinweis: Phenytoin ist nicht wirksam beim Absence-Status und zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.

Dosierung/Anwendung

Dosis und Einnahmeintervall werden vom behandelnden Arzt individuell nach der Reaktion des Patienten und der Schwere der Krankheit unter Kontrolle der Plasmaspiegel festgelegt. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen liegen in der Regel zwischen 10 und 20 mg/ml, in Ausnahmefällen auch etwas höher.
Eine allmählich einschleichende Medikation ist zu empfehlen.
In der Erhaltungsphase werden folgende mittlere Tagesdosen empfohlen:
Bei gleichzeitiger enteraler Ernährung ist eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin einzuhalten (siehe „Interaktionen“).
Antiepileptische Therapie
Erwachsene: 300 mg (3 Tabletten)
Kinder, bezogen auf das Körpergewicht, haben einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene. Die Erhaltungsdosis bei Kindern liegt in der Regel bei 4 - 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Kleinkinder ab 3 Jahren: 100-200 mg (1-2 Tabletten)
Schulkinder: 100-300 mg (1-3 Tabletten)
Die Tagesdosis ist auf 2 – 3 Gaben aufzuteilen.
Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.
Ungenügender Behandlungserfolg könnte im Einzelfall auf zu niedriger Dosierung beruhen. Eine Steigerung der Erhaltungsdosis sollte dann vorsichtig um 25-50 mg Phenytoin (¼-½ Tablette), möglichst unter Bestimmung der Phenytoin-Plasmaspiegel, erfolgen.
Trigeminus-Neuralgie
Erwachsene nehmen initial 3 Tabletten (300 mg Phenytoin) in 1 bis 3 Einzelgaben. Die weitere Einstellung erfolgt dann nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Plasmaspiegel.
Bei Kindern richtet sich die Dosierung nach Alter und Körpergewicht. Als Initialdosis erhalten Kinder 5 mg/kg Körpergewicht täglich. Die Erhaltungsdosis bei Kindern beträgt 4 bis 8 mg/kg KG täglich.
Art der Anwendung
Die Tabletten sollen zu oder nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Dauer der Einnahme richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.
Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht angeraten. Plötzliches Absetzen bei antiepileptischer Therapie kann eine Anfallshäufigkeit bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der sonstigen Bestandteile gemäss „Zusammensetzung“
-AV-Block II. und III. Grades, Syndrom des kranken Sinusknotens
innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt
bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %)
vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Phenhydan ist mit Vorsicht anzuwenden bei:
manifester Herzinsuffizienz
pulmonaler Insuffizienz
schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mmHg)
-Sinusbradykardie (< 50 Schläge/Min.)
sinuatrialem Block, AV-Block I. Grades
-Vorhofflimmern und Vorhofflattern
-Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms (s.a. Abschnitt „Interaktionen“)
Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.
HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.
Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.
Unter Phenytoin kann es zur Exacerbation einer Porphyrie kommen. Über Hyperglykämie, verursacht durch den hemmenden Effekt von Phenytoin auf die Insulinfreisetzung, wurde berichtet.
Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bereits bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.
Bei Hypoproteinämie muss aufgrund der erhöhten Serumkonzentration von freiem Phenytoin die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die „effektiven“ Phenytoinspiegel können dabei deutlich höher sein als die tatsächlich gemessenen Phenytoinspiegel.
Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.
Bei einer Langzeittherapie mit Phenhydan ist die regelmässige Kontrolle (im ersten Vierteljahr monatlich, später alle 6 Monate) der Phenytoin-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (g-GT, GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase (evtl. Hinweis auf Osteomalazie) und - bei Kindern - zusätzlich der Schilddrüsenfunktionen angezeigt. Bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich eine intensivierte Überprüfung des Quick-Wertes.
Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der g-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Phenhydan
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Theophyllin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Lopinavir und Ritonavir den Phenytoinspiegel senken.
Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z. B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z. B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z. B. Fluorouracil oder Fluorouracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.
Durch Interaktion mit den genannten Wirkstoffen kann es zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis hin zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmässig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.
Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatica, Ciprofloxacin, Chlordiazepoxid und Diazepam. Der Mechanismus der Interaktion mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin ist unklar.
Bei zusätzlicher Gabe von Valproat oder dessen Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins (Konzentration des nicht eiweissgebundenen Anteils) ansteigen, ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (s.a. Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
Wirkung von Phenhydan auf andere Arzneimittel
Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.
Phenytoin induziert das Cytochrom P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP 3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.
Dies gilt beispielsweise für die folgenden Substanzen: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z. B. Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z. B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), typische und atypische Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Clozapin, Quetiapin), Psychopharmaka (z. B. Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z. B. Doxycyclin), orale Antiokoagulantien, Statine (z. B. Atorvastatin, Simvastatin), antineoplastische Mittel (z. B. Irinotecan, Paclitaxel, Teniposid), Virustatika (z. B. Lopinavir, Ritonavir), Albendazol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol und andere Imidazol-Derivate, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.
Weiterhin sind Wechselwirkungen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von Propoxyphen, Salicylaten und Sulfonamiden.
Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.
Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.
Der Serumspiegel von Phenytoin kann vermindert werden bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Johanniskraut induziert enzymatisch die Metabolisierung von Phenytoin. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, sollten deshalb nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Der induzierende Effekt kann für 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit Johanniskraut weiterbestehen. Wenn ein Patient bereits mit Johanniskraut behandelt wird, müssen die Spiegel der Antiepileptika überprüft und Johanniskraut abgesetzt werden. Der Spiegel des Antikonvulsivums kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung des Antikonvulsivums kann nötig werden.
Andere Interaktionen
Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine regelmässige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin muss eingehalten werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene. Aufgrund von Erfahrungen am Menschen besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, wie kraniofaziale Dysmorphien, Neuralrohrdefekte, Anomalien der distalen Phalangen, prä- und postnatale Entwicklungsverzögerungen und kardiale Defekte auslösen kann.
Daher darf Phenhydan während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Eine erforderliche antiepileptische Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann. Generell wurden Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen häufiger beobachtet.
Bei Bestehen oder Eintritt einer Schwangerschaft sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen (Hydantoin - oder Antiepileptika Syndrom mit kleineren Missbildungen, v.a. kraniofaziale Dysmorphien und Hypoplasien von Fingern und Zehen) offenbar dosisabhängig ist. Während der Schwangerschaft, aber auch postpartal muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva oder anderen Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.
Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.
Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschliesslich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phenytoin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.
Die Gabe von Folsäure in der Schwangerschaft erweist sich als günstig, vgl. jedoch auch Kapitel „Interaktionen“. Ebenso von Vorteil ist die Gabe von Vitamin D zur Vermeidung von Osteomalazie.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Es ist zu beachten, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (s.a. „Interaktionen“).
Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenhydan nicht zur Behandlung neurogener Schmerzzustände eingesetzt werden.
Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. anschliessend an das Neugeborene empfohlen.
Stillzeit
Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der Säugling auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis hin überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Besonders zu Beginn der Therapie, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein, so dass die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Masse bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (³1/10)
Häufig (³1/100, <1/10)
Gelegentlich (³1/1.000, <1/100)
Selten (³1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Phenytoin treten bei etwa einem Drittel aller behandelten Patienten auf, nehmen mit steigender Plasmakonzentration (meist über 20 mg/ml) und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten (bei etwa 0,7 % der Patienten) zum Abbruch der Therapie. Sobald der Patient über dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie z.B. Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, Ruhetremor (hochfrequent), Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Somnolenz oder Merkfähigkeitsstörungen berichtet, ist die Therapie zu überprüfen, die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Länger anhaltende Überdosierung kann zu Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie, Sedierung, starrem Blick, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma führen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Blutbildveränderungen (z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose) (s. auch Störungen des Immunsystems)
Nicht bekannt: megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt. Aplasie der roten Blutzellen/Aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Abnahme der IgA-Spiegel bei Kindern
Selten: potentiell schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Störungen des Blut- und Lymphsystems sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes)
Sehr selten: schwere allergische Reaktionen bei längerer Einnahme (z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Nephritis, Hepatitis und Leberfunktionsstörungen, eventuell unter Beteiligung anderer Organsysteme).*
Nicht bekannt: Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Immunglobulinanomalien, insbesondere Hypogammaglobulinanämie
Endokrine Störungen
Nicht bekannt: Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion (insbesondere bei Kindern), sekundärer Hyperparathyreoidismus
Stoffwechsel – und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln, erhöhte Cholesterinspiegel einschliesslich HDL-Cholesterin und Triglyzeride
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: zunehmende Erregbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Nystagmus, Ataxie, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, Störungen der Merkfähigkeit und der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Artikulationsstörungen, Schwindel
Sehr selten: Muskelschwäche (myasthenes Syndrom)
Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Polyneuropathie im Rahmen einer Langzeittherapie. Bei einer langfristigen Therapie, die trotz Einhaltung der empfohlenen Standarddosierungen Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten. Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.
Augenerkrankungen
Häufig: Diplopie
Herzerkrankungen
Selten: Asystolien infolge einer Hemmung des Sinusknotens oder anderer Überleitungsstörungen
Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz. Kammerflimmern und proarrhythmische Effekte in Form von Veränderungen oder Verstärkungen der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge eines Herzstillstandes führen können, sind in Einzelfällen beobachtet worden.**
Gefässerkrankungen
Nicht bekannt: Blutdruckabfall
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Ateminsuffizienz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Magenbeschwerden, Nausea
Gelegentlich: dosisunabhängig: Gingivahyperplasie
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Störungen der Leberfunktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: dosisunabhängig: Hautveränderungen (übermässige Pigmentierung und Behaarung sowie überschiessende Narbenbildung)
Selten: Hirsutismus bei jungen Mädchen und Frauen. Allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (s. auch Störungen des Immunsystems und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)***.
Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes, Osteomalazie bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel. Es gibt Fallberichte von Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Phenytoin. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, konnte nicht identifiziert werden.
Purple-glove Syndrom ist eine bekannte Nebenwirkung der intravenösen Phenytoin-Anwendung. In Einzelfällen wurde jedoch auch nach oraler Phenytoin-Einnahme über das Auftreten eines Purple-glove Syndroms berichtet.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Abgeschlagenheit
Kinder und Jugendliche
Das Profil unerwünschter Wirkungen von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.
* Bei Lymphknotenschwellungen, evtl. begleitet von anderen systemischen Symptomen, ist eine seltene Form von Überempfindlichkeitsreaktion (sog. Pseudolymphom) in Betracht zu ziehen. Das Pseudolymphom ist nach Absetzen des Präparates grundsätzlich reversibel und damit vom malignen Lymphom abzugrenzen. Bei den übrigen genannten Überempfindlichkeitsreaktionen muss, v.a. wegen der schlechten Prognose dieser unerwünschten Wirkungen, das Medikament sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden.
** Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht unterbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
*** Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) bzw. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bei Phenytoineinnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben. In den genannten Fällen ist das Präparat abzusetzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie, Verwirrtheitszustände und schliesslich zerebelläre Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde ausserdem über Hyperglykämie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden, und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können auftreten.
Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.
Tod ist durch zentrale Atemdepression möglich. Die mittlere letale (Akut-) Dosis wird beim Erwachsenen auf 2-5 g Phenytoin geschätzt.
Behandlung
Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Initial ist eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle und zur Erhaltung der Vitalfunktionen intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämotogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensiv-internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AB02
Wirkungsmechanismus
Phenytoin, der Wirkstoff von Phenhydan, ist ein Antiepileptikum der Hydantoinreihe. Es hat durch Hyperpolarisation einen stabilisierenden Effekt auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven. Dadurch hemmt Phenytoin die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.

Pharmakokinetik

Absorption
Phenytoin wird nach oraler Applikation vollständig, aber nur langsam resorbiert. Als schwache Säure mit einem pKs-Wert von 8,3 ist Phenytoin im sauren Magensaftmilieu praktisch unlöslich. Die Resorption nach oraler Gabe erfolgt daher hauptsächlich aus dem Dünndarm.
Nach einer oralen Einmaldosis wird der maximale Plasmaspiegel nach 4-5 Std. (Bereich 3-12 Std.) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwankungen.
Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 mg/ml; Konzentrationen über 25 mg/ml können im toxischen Bereich liegen.
Eine konstante Plasmakonzentration unter gleichbleibender Dosierung (steady state) ist erst nach 5-14 Tagen zu erwarten.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen von Phenytoin beträgt 0,5- 0,8 l/kg KG.
Die Plasma-Eiweissbindung, insbesondere an Serumalbumin, kann bis zu 90 % betragen; bei Neugeborenen ist die Plasma-Eiweissbindung erniedrigt. Nur ein geringer, nicht an Eiweiss gebundener freier Anteil der verabreichten Dosis ist im Liquor (9-13 %) und im Speichel (9-15 %) nachzuweisen. Die Liquorkonzentration korreliert weder mit dem Anstieg der Phenytoinkonzentration im Gehirn noch mit dem therapeutischen Effekt bei der Statustherapie. Das freie Phenytoin diffundiert dank seiner guten Lipidlöslichkeit rasch in die Gewebe und wird wahrscheinlich an Nucleoproteine im endoplasmatischen Retikulum gebunden.
Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gemessen. Die Muttermilch enthält 10-20 % der Plasmakonzentration.
Metabolismus
Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxydiphenylhydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.
Elimination
Die Metaboliten werden vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Da die Phenytoin-Metabolisierung eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Eliminationshalbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt 20-60 Std.; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit zu rechnen.
Etwa 5 % des zugeführten Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Faeces eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, aber auch bei älteren Patienten sowie bei Neugeborenen, erhöhen den freien Anteil.

Präklinische Daten

Mutagenität
Genetische Toxizitätsstudien zeigten, dass Phenytoin weder in Bakterien noch in Säugetierzellen in vitro mutagen war. Es ist in vitro klastogen, aber nicht in vivo.
Karzinogenität
Es wurden Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt. Nur in Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet sowie eine erhöhte Zahl hpatozellulärer Adenome. Die Adenome traten bei für den Menschen relevanten Plasmakonznetration auf.
Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
Reproduktionstoxizität
Phenytoin verursacht embryofötalen Tod, Wachstumsverzögerung und Verhaltensstörungen und ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Die häufigsten teratogenen Wirkungen sind kraniofaziale Defekte einschliesslich Gaumenspalte und Hydrozephalus, Nierendefekte, Anomalien der Gliedmassen und kardiovaskuläre Defekte. Die teratogenen Wirkungen von Phenytoin bei Nagetieren treten bei Dosen und Exposition auf, die der therapeutischen Dosis ähnlich sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

36111 (Swissmedic)

Packungen

Tabletten, teilbar: Packungen zu 100 B

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Stand der Information

November 2020