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Fachinformation zu Orfiril®/- long:Desitin Pharma GmbH
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Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Orfiril nahezu 100%.
Im Plasma liegt Orfiril in Form der Valproinsäure vor.
Beim Sirup beginnt die Resorption im Magen.
Die in den Orfiril long Retardkapseln enthaltenen Minitabletten werden im Magen rasch freigesetzt und gelangen unabhängig von der Magenmotilität kontinuierlich in das Duodenum. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).
Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
·In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).
Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril Sirup innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril long innerhalb von etwa 9 Stunden nach Einnahme erreicht. Sie ist etwas niedriger als bei unretardierten Darreichungsformen.
Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1´040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
Metabolismus
Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.
Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren. Das Gleiche gilt für Patienten mit Hypoproteinämie.
Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).