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Fachinformation zu Orfiril®/- long:Desitin Pharma GmbH
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Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
Einzelfälle: Tinnitus.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
Selten: Hypothyreose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Pankreatitiden
Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
Übelkeit/Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Hepatopathien
Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Orfiril erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
•einerseits allgemeine, nichtspezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
•anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt bzw. die Ärztin konsultiert wird. Dieser bzw. diese wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch- chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
Untersuchungen
Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).
Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.
Häufig: Hyponatriämie.
Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen
Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: myelodysplastisches Syndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor.
Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Benommenheit.
Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Diplopie.
Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz.
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Dysmenorrhöe.
Gelegentlich: Amenorrhöe.
Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Pleuraerguss.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
Gelegentlich: Angioödem, Rash.
Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hämorrhagie.
Gelegentlich: Vaskulitis.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch