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Fachinformation zu Timonil®/- retard:Desitin Pharma GmbH
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Timonil soll nur unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.
Timonil soll nur nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung sowie unter strikter Überwachung verordnet werden bei:
-Früheren oder bestehenden hämatologischen Erkrankungen, unerwünschten hämatologischen Reaktionen auf andere Pharmaka in der Anamnese
-Gestörtem Natrium-Stoffwechsel
-Patienten mit Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen, auch in der Vorgeschichte (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
nach Therapie-Unterbrechungen mit Timonil, oder Patienten, die bereits einmal eine Behandlung mit Carbamazepin abgebrochen haben.
Hämatologische Ereignisse
Agranulozytose und aplastische Anämie wurden mit Timonil in Zusammenhang gebracht; wegen der sehr geringen Häufigkeit dieser Erscheinungen ist es jedoch schwierig, aussagekräftige Risikoabschätzungen für Timonil zu erhalten. Es gibt Schätzungen, welche für Timonil keine wesentlich höheren Inzidenzen errechnen verglichen mit den Inzidenzen in der unbehandelten Allgemeinbevölkerung, in der die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4.7 Fälle/Mio/Jahr für Agranulozytose und 2.0 Fälle/Mio/Jahr für aplastische Anämie beträgt.
Eine leichtere Verminderung der Thrombozyten- oder Leukozyten-Werte tritt gelegentlich bis häufig auf im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Timonil, sie erweist sich jedoch in der grossen Mehrzahl als vorübergehend, und es ist unwahrscheinlich, dass sie den Beginn einer aplastischen Anämie oder einer Agranulozytose anzeigt.
Gleichwohl soll vor Beginn der Behandlung als Ausgangswert sowie regelmässig danach, das komplette Blutbild, einschliesslich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen, bestimmt werden.
Falls während der Therapie definitiv niedrige oder verminderte Leukozyten- oder Thrombozyten-Werte beobachtet werden, ist der Patient sowie das komplette Blutbild engmaschig zu überwachen. Timonil soll abgesetzt werden, falls irgendwelche Hinweise für eine signifikante Knochenmark-Depression auftreten.
Die Patienten sind über Anzeichen einer beginnenden Intoxikation und Symptome potentieller hämatologischer Komplikationen zu unterrichten, ebenfalls über Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Leber. Die Patienten sind zu instruieren, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren, falls Reaktionen wie Fieber, Halsentzündung, perineale Infekte, Exanthem, Ulzerationen in der Mundhöhle, leicht auftretende Hämatome, Petechien oder eine Purpura haemorrhagica auftreten.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Schwere dermatologische Reaktionen, incl. Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN, auch Lyell Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden in seltenen Fällen nach Anwendung von Carbamazepin beobachtet. Diese Patienten müssen gegebenenfalls hospitalisiert werden, da diese Erscheinungen lebensbedrohend und tödlich sein können. Die meisten Fälle von SJS/TEN wurden in den ersten Monaten der Therapie mit Carbamazepin beobachtet. In Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Population kommen diese Hautreaktionen schätzungsweise in 1-6 von 10'000 neuen Patienten vor. In einigen asiatischen Ländern liegt jedoch das Risiko den Schätzungen zufolge etwa 10-mal höher.
Sobald Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion festzustellen sind, muss Timonil sofort abgesetzt werden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.
Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immunreaktionen spielen.
Assoziation mit HLA-A*3101 Allel
Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen Ausschlägen sein.
Retrospektive genetische Studien in der japanischen und nordeuropäischen Bevölkerung zeigten eine Assoziation zwischen schwerwiegenden Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und makulopapulösen Ausschlägen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des HLA-A*3101 Allels.
Die Frequenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die Frequenz der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2-5% und bei der japanischen Bevölkerung etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerung wird die Frequenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt. Für Westeuropäische Populationen wird die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels je nach geographischer Region auf bis zu etwa 6.7% geschätzt. Es gibt einige Ausnahmen mit einer Frequenz von 5-12%. Bei folgenden ethnischen Gruppen wird die Frequenz auf über 15% geschätzt: Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (US Navajo, Sioux, und Mexico Sonora Seri) und Südindien (Tamil Nadu).
Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.
Vor Beginn einer Behandlung mit Timonil wird empfohlen Patienten, deren Abstammung ein Risiko bedeutet (z.B. Patienten aus Japan, Kaukasier) und der indigenen Bevölkerung Amerikas, Patienten spanischer und portugiesischer Abstammung, sowie Patienten südindischer und arabischer Abstammung) auf das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 zu untersuchen (s. «Dosierung/Anwendung»). Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Timonil abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Ein Screening auf HLA-A*3101 wird im Allgemeinen nicht empfohlen bei Patienten, die schon seit längerem Timonil anwenden, da das SJS/TEN, AGEP, DRESS und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftreten.
Assoziation mit HLA-B*1502 Allel
Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer und Thailändischer Abstammung zeigten eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)-B*1502 Allel. Die Frequenz dieses Allels beträgt 2-12% in der Han Chinesischen Population und etwa 8% in Thailand. In asiatischen Ländern (z.B. Taiwan, Malaysia und Philippinen), in denen die Frequenz des HLA-B*1502 Allels höher ist, wird die unerwünschte Wirkung SJS häufiger gemeldet («gelegentlich» anstelle von «selten»). Die Frequenz von Trägern dieses Allels ist über 15% in den Philippinen und in einigen malaiischen Populationen. Allel-Frequenzen von bis zu 2% und 6% wurden berichtet für Korea und Indien. Die Frequenz des HLA-B*1502 Allels ist in der kaukasischen Bevölkerung vernachlässigbar, ebenso bei Afrikanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas, Japanern und den Menschen spanischer Abstammung (<1%).
Die hier aufgezeigte Allel-Frequenz repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in den spezifizierten Populationen, die das besagte Allel tragen. Das heisst, dass der Prozentsatz an Patienten, die eine Kopie auf mindestens eines ihrer beiden Chromosomen tragen (d.h. die «Träger Frequenz») fast doppelt so hoch ist wie die Allel-Frequenz. Demzufolge ist der Prozentsatz an Patienten die gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allel-Frequenz.
Patienten, deren Abstammung ein Risiko bedeutet, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Timonil darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Timonil abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Da HLA-B*1502 auch bei andern Antiepileptika einen Risikofaktor darstellt, soll dies in die Risikoabwägung einbezogen werden. Ein Screening auf HLA-B*1502 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Allel-Frequenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Timonil anwenden, da das SJS/TEN zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.
Die Identifikation der Träger des HLA-B*1502 Allels und somit die Vermeidung einer Carbamazepin-Therapie bei diesen Patienten Han-chinesischer Abstammung führte zu einer Abnahme der Inzidenz von Carbamazepin-induziertem/r SJS/TEN.
Das genetische Screening kann kein Ersatz für die aufmerksame Patientenbeobachtung sein, da viele Patienten, die Träger des HLA-B*1502 Allels sind, kein SJS/TEN entwickeln, andererseits aber auch Patienten, die kein genetisches Risiko aufweisen, dennoch an SJS/TEN erkranken können. Ähnlich ist die Situation bei Patienten, die Träger des HLA-A*3101 Allels sind und mit Timonil behandelt werden. Diese Patienten müssen kein SJS/TEN, DRESS, AGEP oder maculopapulösen Ausschlag entwickeln. Allerdings können Patienten, die keine Träger des HLA-A*3101 sind, dennoch schwerwiegende unerwünschte Hautrektionen entwickeln. Inwiefern andere Faktoren wie Dosis, Compliance, Co-Medikation und Co-Morbidität, das Auftreten von diesen schwerwiegenden unerwünschten Hautreaktionen begünstigen, ist noch nicht untersucht.
Andere Hautreaktionen
Leichte Hautreaktionen, z.B. isolierte makulöse oder makulopapulöse Exantheme, sind oft vorübergehend und nicht gefährlich; sie remittieren üblicherweise innerhalb einiger Tage oder Wochen trotz Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig ist, die Anzeichen leichter und vorübergehender Hautreaktionen von den ersten Zeichen schwerer Hautreaktionen zu unterscheiden, erfordern sie eine engmaschige Überwachung und das sofortige Absetzen bei Progredienz oder Anzeichen einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktion.
Das HLA-B*1502 Allel hat keinen Einfluss auf das Risiko leichter dermatologischer Reaktionen durch Carbamazepin.
Eine Assoziation zwischen dem Vorliegen des HLA-A*3101 Allels und leichten unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin wurde gezeigt. Das HLA-A*3101 Allels ist somit ein Risikofaktor, während der Carbamazepin Behandlung am schweren Hypersensitivitätssyndrom oder leichten maculopapulären Ausschlag zu erkranken.
Hypersensitivitätsreaktionen
Timonil kann Hypersensitivitätsreaktionen auslösen, die in verschiedenen Kombinationen auftreten können, namentlich Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), eine verzögerte Multi-Organ-Hypersensitivitätsstörung mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphome, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie, abnormen Werten bei Leberfunktionstests und Gallengangsverlustsyndrom (Schädigung und Verlust der intrahepatischen Gallengänge). Andere Organe wie Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und Dickdarm können auch betroffen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ungefähr 25-30% der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin zeigen eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin (Trileptal®). Zwischen Carbamazepin und aromatischen Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Primidon oder Phenobarbital) kann ebenfalls eine Kreuzreaktion vorkommen.
Grundsätzlich sollte Timonil sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
Epileptische Anfälle
Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte Timonil bei Patienten mit Absencen oder gemischten Anfallsformen, welche typische sowie atypische Absencen einschliessen, nicht verwendet werden. Bei all diesen Zuständen kann Timonil die Anfälle verschlimmern. Im Falle einer Exazerbation von Anfällen soll Timonil abgesetzt werden.
Leberfunktion
Ausgangswerte sowie periodische Überwachungen der Leberfunktion, speziell bei Patienten mit Lebererkrankungen in der Anamnese sowie bei älteren Patienten, müssen vor und während der Therapie mit Timonil erstellt bzw. durchgeführt werden. Timonil soll im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion oder einer aktiven Hepatitis sofort abgesetzt werden.
Nierenfunktion
Die Erstellung von Ausgangswerten sowie periodische Überwachung der kompletten Harnanalyse sowie Blutharnstoff (BUN)-Bestimmungen werden empfohlen.
Hyponatriämie
Bei Therapie mit Carbamazepin kann eine Hyponatriämie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, assoziiert mit tiefen Natriumwerten oder bei Patienten, die mit Natrium senkenden Medikamenten behandelt werden (z.B. Diuretika, Medikamente assoziiert mit inadäquater ADH-Sekretion) sollte die Serum-Natriumkonzentration vor der Behandlung mit Carbamazepin gemessen werden. Danach sollte die Serum-Natriumkonzentration nach zwei Wochen gemessen werden und anschliessend einmal im Monat in den ersten drei Behandlungsmonaten oder nach der klinischen Notwendigkeit. Diese Risikofaktoren (Diuretikagebrauch, Medikamenten-assoziierte Hyponatriämie, oder Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma, bestehenden niedrigen Natriumwerten) sind vor allem bei älteren Patienten in Betracht zu ziehen. Wenn Hyponatriämie beobachtet wird, ist Wasserrestriktion eine wichtige Gegenmassnahme wenn klinisch indiziert.
Hypothyreose
Carmazepin kann durch Enzyminduktion die Serumkonzentration von Schilddrüsenhormonen reduzieren, was eine erhöhte Dosierung der Hormonsubstitutionsthearpie bei Hypothyreosepatienten benötigen kann. Folglich wird die Überwachung der Schilddrüsenfunktion vorgeschlagen, um die Dosis der Hormonsubstitutionsthearpie zu bestimmen.
Anticholinerge Effekte
Timonil weist eine leichte anticholinerge Aktivität auf; Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck (Glaukom, Grüner Star) und Harnretention sollen deshalb während der Therapie sorgfältig überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Psychiatrische Reaktionen
Die Möglichkeit einer Aktivierung von latenten Psychosen sowie v.a. bei älteren Patienten das Auftreten von Verwirrtheit und Agitation ist in Betracht zu ziehen.
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Es wurde bei Patientinnen und Patienten, die mit Antiepileptika in den verschiedensten Indikationen behandelt wurden über Suizidgedanken und suizidales Verhalten berichtet. Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten Studien zeigte diesbezüglich ein leicht erhöhtes Risiko. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.
Patientinnen und Patienten sollen daher auf suizidale Gedanken und Verhaltensweisen beobachtet und ggf. sollte eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Patientinnen und Patienten, bzw. deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass sie in derartigen Situationen ärztlichen Rat einholen sollten.
Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Anwendung von Carbamazepin während der Schwangerschaft können kongenitale Missbildungen auftreten. Timonil sollte daher für die Behandlung einer Epilepsie während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken rechtfertigt. Bei psychiatrischen Indikationen und neuropathischen Schmerzen sollte Carbamazepin nicht verwendet und stattdessen auf besser geeignete Behandlungsalternativen umgestellt werden.
Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten angemessen über die Schwangerschaftsrisiken beraten werden, die sich aufgrund des potentiellen teratogenen Risikos für das ungeborene Kind ergeben.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Carbamazepin und bis zu 2 Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Hormonale Kontrazeptiva
Über Durchbruchblutungen bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva einnehmen, ist berichtet worden; die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann durch Timonil hinfällig werden. Deswegen sind Frauen im gebärfähigen Alter darüber zu informieren, während einer Behandlung mit Timonil alternative, nicht-hormonale kontrazeptive Methoden anzuwenden.
Endokrinologische Wirkungen
Einzelne Berichte über gestörte Fertilität beim Mann und/oder abnormale Spermatogenese liegen vor; eine kausale Beziehung ist nicht erstellt worden.