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Fachinformation zu Depakine® Chrono:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine Chrono nahezu 100 %.
Im Plasma liegt Depakine Chrono in Form der Valproinsäure vor. Die Absorption der Chrono Retardform im Verdauungstrakt erfolgt unmittelbar nach oraler Einnahme, wobei sie regelmässig und verlängert ist. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegen im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»):
Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
·In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
Nehmen stillende Frauen Depakine Chrono ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine Chrono sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40 und 100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
Metabolismus
Der Abbau von Depakine Chrono findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogene/Gestagene. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine zweimalige Einnahme pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. Ein Review der wissenschaftlichen Literatur hat aufgezeigt, dass die Halbwertszeit von Valproat bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität aufweist, die von 10 bis 67 Stunden reicht. Bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren ist die Clearance von Valproat verglichen mit der von Erwachsenen um 50 % erhöht. Ab dem Alter von 10 Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren.
Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).