Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
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Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:
Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen:
•Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind.
•Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt.
•Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken.
•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
•Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen).
•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft.
•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung.
•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
•Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten.
•Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).
Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht.
Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen:
•Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt.
•Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet.
Mädchen
•Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten.
•Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen jvon Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken.
•Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen.
Schwangerschaftstest
Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden.
Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden.
Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt
Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat.
Planung einer Schwangerschaft
Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
Im Falle einer Schwangerschaft
Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Informationsmaterial
Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden.
Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
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Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen mit sich (für Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei ca. 11 %).
Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit systemischem Lupus erythematodes
Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Schwere Leberfunktionsstörungen
Umstände des Auftretens
Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, insbesondere während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome:
•Somnolenz, Abgeschlagenheit, Gleichgültigkeit, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Agitation, anormale Bewegungen, körperliches Unwohlsein,Asthenie,
•Anorexie, Übelkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet, Fieber,
•Hämatome, Nasenbluten,
•lokalisierte oder generalisierte Ödeme,
und andererseits:
•Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes unverzüglich der Arzt oder die Ärztin konsultiert wird. Diese/r wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen. Es wurde von Todesfällen berichtet, bei denen die Leberfunktionstests kurz nach dem Auftreten der klinischen Symptome normal waren. Normale Laborwerte schliessen bei einem Patienten mit klinischen Symptomen einer Leberfunktionsstörung daher eine Leberschädigung nicht aus.
Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Untersuchung geraten (siehe unten), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter. Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und insbesondere den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) umfassen. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen), muss zum Absetzen der Behandlung mit Orfiril Injektionslösung führen.
Gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol
Bei Patienten, denen Valproat und Cannabidiol gleichzeitig verabreicht werden, sollten 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Kombinationstherapie und anschliessend in regelmässigen Abständen oder je nach klinischer Indikation die Serumspiegel von Transaminasen sowie Gesamtbilirubin bestimmt werden.
Pankreatitis
Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen»). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»).
Der Patient – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – sollte darüber informiert werden, dass bei Patienten mit akuten Abdominalschmerzen und unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Anorexie und/oder Erbrechen, eine rasche medizinische Untersuchung (einschliesslich einer Bestimmung der Spiegel der Pankreasenzyme sowie geeigneter Zusatzuntersuchungen) notwendig ist. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung permanent abgesetzt und eine alternative Behandlung für die zugrundeliegende Erkrankung sollte je nach Krankheitsbild eingeleitet werden.
Kinder
Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis»).
Bei allen Kindern sollte wegen des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden (siehe «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»). Bei Kindern, die mit Valproat behandelt werden, erhöht das Fasten während einer interkurrenten Erkrankung das Risiko für eine Leberschädigung.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit renaler Insuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure berücksichtigt und die Dosis entsprechend verringert werden.
Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz
Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen»).
Störungen des Harnstoffzyklus
Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
Gewichtszunahme
Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase vom Typ II
Patienten, die an Carnitin Palmitoyl-Transferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und es ist eine angemessene Behandlung in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel
Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Carbapeneme
Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Orfiril wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA sowie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich aber nicht beschränkt auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Aggravierung der Konvulsionen
Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Alkohol
Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Orfiril zu vermeiden.
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