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Home - Fachinformation zu Orfiril 300mg/3mL - Änderungen - 21.01.2022
140 Änderungen an Fachinfo Orfiril 300mg/3mL
  • -Wirkstoff: Natrii valproas.
  • -Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia.
  • +Wirkstoffe
  • +Natrii valproas.
  • +Hilfsstoffe
  • +Dinatrii edetas, Aqua ad injectabilia.
  • -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
  • -In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat muss bei jeder Kontrolle im Rahmen der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
  • +In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • -Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.
  • +Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
  • -Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
  • -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen und von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
  • +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
  • +Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird zunächst reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
  • -•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-assoziierte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterkapitel «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt bzw. erfahrene Fachärztin regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin, falls er/sie das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. •Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich sofort an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Junge Frauen •Die verordnenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kinder erhalten, die in utero Valproat ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt bzw. die verordnende Fachärztin jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss alles tun, um bei jungen Frauen vor dem Eintritt ins Erwachsenenalter zu einer alternativen Behandlung zu wechseln. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von medizinischem Fachpersonal bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewandt werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung über das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung sprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu verweisen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Inhaberin der Genehmigung für das Inverkehrbringen Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt bzw. die Fachärztin und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
  • +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde zur Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterkapitel «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt bzw. erfahrene Fachärztin regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin, falls er/sie das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. •Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich sofort an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Junge Frauen •Die verordnenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitalen Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken erhalten. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt bzw. die verordnende Fachärztin jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss alles tun, um junge Frauen vor dem Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von medizinischem Fachpersonal bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewandt werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt bzw. die Fachärztin und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
  • -Je nach klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).
  • -Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).
  • +Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).
  • +Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30 bis 40% liegen).
  • -Störungen der Leberfunktion
  • -Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.
  • +Leberfunktionsstörungen
  • +Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/ Leber- und Gallenerkrankungen/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenerkrankungen/Hepatopathien: Umstände des Auftretens»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter geraten.
  • -In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.
  • -Eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, ist notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.
  • -Kinder und Jugendliche
  • +In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei Kleinkindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.
  • +Bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, ist eine rasche medizinische Untersuchung notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.
  • +Kinder
  • -Eingeschränkte Nierenfunktion
  • -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.
  • +Nierenfunktionsstörungen
  • +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure berücksichtigt und die Dosis entsprechend verringert werden.
  • -Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).
  • +Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems»).
  • -Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
  • +Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
  • -Patienten, die am Carntin Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer
  • -Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.
  • +Patienten, die am Carnitin Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.
  • -Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimittelnzeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
  • +Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
  • -Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG- verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
  • +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder auch im das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-assoziierte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
  • -Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.
  • +Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können dem entsprechenden Schema entnommen werden.
  • -Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine: Orfiril kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
  • +Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine: Orfiril kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, sodass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
  • -Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
  • +Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedierung führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedierung muss die Dosierung des Phenobarbitals umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbitals bestimmt werden.
  • -Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
  • -Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
  • +Orfiril senkt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
  • +Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil berücksichtigt werden.
  • -Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müsen gegebenenfalls verringert werden.
  • +Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und teilweise bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
  • -Orfiril kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16 % reduzieren.
  • +Orfiril kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat um bis zu 16 % reduzieren.
  • -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
  • +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
  • -Nimodipin:
  • +Nimodipin
  • -•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringerndie Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
  • -Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
  • -Die Konzentration an Metaboliten der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
  • +•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
  • +Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 2250 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
  • +Die Serumkonzentration der Valproinsäure-Metaboliten kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
  • -•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
  • +•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
  • -•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirkgen bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100 % in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
  • -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der VAlproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
  • +Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
  • +•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
  • -•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • +•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
  • -Potentiell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorischtsmassnahmen»).
  • -Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
  • -Hingegen kann Orfiril eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
  • -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
  • -Schwangerschaft/Stillzeit
  • +Potentiell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
  • +Hingegen kann Orfiril eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da Warfarin kompetitiv aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
  • +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie zu überwachen.
  • +Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
  • -
  • +Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als bei der Gesamtpopulation, für die das Risiko bei 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
  • -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf Zeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.
  • -Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
  • +Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko für erhebliche Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, in der das Risiko bei 23% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
  • +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsmissbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Missbildungen, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf die Anzeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.
  • +Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
  • +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (Sprechen und Verstehen), Gedächtnisprobleme).
  • -Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (etwa um das 3-Fache erhöht) und für frühkindlichen Autismus (etwa um das 5-Fache erhöht) im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation haben.
  • +Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 3-Fache) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa um das 5-Fache) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
  • -Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
  • +Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
  • -Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
  • -Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.
  • +Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
  • +Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu überweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.
  • -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.
  • +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.
  • -Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.
  • +Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
  • -Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
  • +Die in die Muttermilch aufgenommene Valproinsäure beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
  • -Orfiril kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
  • +Orfiril hat aufgrund möglicher Nebenwirkungen einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen.
  • -Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • +Liste der unerwünschten Wirkungen
  • +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
  • +„sehr häufig (≥1/10)
  • +häufig (≥1/100, <1/10),
  • +gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
  • +selten (≥1/10000, <1/1000)
  • +sehr selten (<1/10000)
  • +„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
  • -Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
  • -Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.
  • +Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
  • +Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen empfohlen.
  • -Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Einzelfälle: Tinnitus.
  • +Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.
  • -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
  • +Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
  • -Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts
  • +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • -Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Gelegentlich: Pankreatitis, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
  • +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend gingivale Hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
  • -Affektionen der Leber und Gallenblase
  • +Leber- und Gallenerkrankungen
  • -Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Orfiril erhielten.
  • -Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
  • -Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
  • -Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
  • -•einerseits allgemeine, nichtspezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
  • +Umstände des Auftretens: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Orfiril erhielten.
  • +Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht progressiv mit dem Alter zurück (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
  • +In der überwiegenden Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.
  • +Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Umstände des Auftretens», zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
  • +•einerseits allgemeine, nicht-spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
  • -Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
  • +Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) widerspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von anderen biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), sollte zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
  • -Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
  • +Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
  • -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.
  • -Häufig: Hyponaträmie.
  • +Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher aufmerksam überwacht werden.
  • +Häufig: Hyponatriämie.
  • -Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
  • +Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne Weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
  • -Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
  • -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
  • +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
  • +Häufig: Verwirrung, Aggressivität*, Unruhe*, Aufmerksamkeitsstörungen*.
  • -Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
  • -Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
  • +Selten: anormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernstörungen*.
  • +* Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
  • +Pädiatrische Population
  • +Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Kleine Kinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken werden mit zunehmendem Alter geringer (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden vor allem in der pädiatrischen Population beobachtet.
  • +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis und Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.
  • +Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis und Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.
  • -ATC-Code: N03AG01
  • -Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
  • +ATC-Code
  • +N03AG01
  • +Wirkungsmechanismus
  • -Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.
  • +Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder diese doch wenigstens in Grenzen hält.
  • +Pharmakodynamik
  • +
  • -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
  • +Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
  • -Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
  • +Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
  • -Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1’040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
  • +Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40 und 100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1’040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
  • -Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
  • +Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderen Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
  • -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.
  • -Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.
  • +Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. Ein Review der wissenschaftlichen Literatur hat aufgezeigt, dass die Halbwertszeit von Valproat bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität aufweist, die von 10 bis 67 Stunden reicht. Bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren ist die Clearance von Valproat verglichen mit der von Erwachsenen um 50 % erhöht. Ab dem Alter von 10 Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
  • +Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.
  • -Karzinogenität
  • -Zweijährige Studien zur Karzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.
  • +Kanzerogenität
  • +Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.
  • -Nach dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.
  • +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Bei Raumtemperatur (1525°C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht benutzte Restmengen verwerfen.
  • +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
  • +Nicht einfrieren.
  • +In der Originalverpackung aufbewahren.
  • +Nicht benutzte Restmengen verwerfen.
  • -Dezember 2019
  • +Januar 2021