Pharmakokinetik

Absorption
Per os: Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine nahezu 100 %.
Im Plasma liegt Depakine in Form der Valproinsäure vor. Die höchsten Plasmaspiegel an Valproinsäure (Peak-Werte) werden bei Einnahme von Einzeldosen Sirup oder Lösung im Mittel nach 1 bis 1,5 Stunden erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»):
Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
·Die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt wurde in mehreren publizierten Arbeiten untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
Nehmen stillende Frauen Depakine ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
Metabolismus
Der Abbau von Depakine findet im Wesentlichen in der Leber statt: Die Metabolisierungswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogene/Gestagene. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom-P450-Systems hin.
Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist.
Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
Bei älteren Patienten wurden Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).