Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
Selten: Myelodysplastisches Syndrom.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.
Untersuchungen
Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).
Die Verabreichung von Natriumvalproat kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10’000 bis 30’000/mm³ führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Natriumvalproat-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
Endokrine Störungen
Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) , Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
Selten: Hypothyreose.
Selten kann es zu einer Hyperinsulinämie kommen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme (in 5-10 % der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.
Häufig: Hyponaträmie.
Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Störungen
Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Selten: anomales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor.
Häufig: extrapyramidale Störungen, teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel.
Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.
Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
Bei einer Langzeittherapie mit Orfiril alleine oder zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es auch zu Zeichen einer Enzephalopathie mit vermehrten Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, Stupor, muskulärer Hypotonie, choreatiformen Dyskinesien und schweren Allgemeinveränderungen im EEG kommen.
Funktionsstörungen des Auges
Amblyopie trat auf.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs
Häufig:Taubheit (teilweise nicht reversibel)
Häufigkeit unbekannt:Tinnitus
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hämorrhagie.
Gelegentlich: Vaskulitis.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Pleuraerguss.
Gastrointestinale Störungen
Pankreatitiden
Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
Übelkeit/Magen-Darmstörungen
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivalhyperplasie), Stomatitis.
Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Retardkapseln bzw. Retard-Minitabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Hepatopathien
Erscheinungsbedingungen
Häufig kommt es zu Veränderungen der Leberfunktionswerte. In sehr seltenen Fällen (<0,01 %) sind schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, bei Patienten beobachtet worden, die unter anderem Natriumvalproat erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können (siehe Rubrik «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
– einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe, Bewegungsstörungen, unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
– anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert widerspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
Gelegentlich: Angioödem, Rash.
Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneiüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen.
Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.
Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust
Häufig: Dysmenorrhöe.
Gelegentlich: Amenorrhöe.
Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.