Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung nach Exposition bei Frauen und bei Männern
Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
Es besteht das Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch bei polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).
Risiko für Kinder von mit Valproat behandelten Vätern
Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risiko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kongenitale Fehlbildungen nach Exposition in utero
Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3%). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein., Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme).
In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren.
Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa dreimal so hoch) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa fünfmal so hoch) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa 1,5mal so hoch) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
Im Falle einer geplanten Schwangerschaft
Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
Schwangere Frauen
Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Orfiril darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmefällen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
Risiken beim Neugeborenen
In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung anderer Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
Stillzeit
Die in die Muttermilch aufgenommene Valproinsäure beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling ausüben. Das Abstillen wird empfohlen.
Fertilität
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).