Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus den Studien mit Oxcarbazepin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, dem Monohydroxyderivat (MHD), zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Sicherheitspharmakologie zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten beiderlei Geschlechts hatte Oxcarbazepin oder MHD in Dosen von bis zu 150 bzw. 450 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität. Nach Gabe der höchsten MHD-Dosis wurde jedoch bei weiblichen Tieren eine Störung der Östrus-Zyklizität und eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern, der Implantationen und der lebenden Embryos festgestellt. Die subchronische Behandlung von Ratten mit 100 mg/kgTag Oxcarbazepin hatte im Uterus und Ovar apoptotische und degenerative Wirkungen, sowie eine gestörte Follikulogenese zur Folge. Ein Risiko einer Beeinträchtigung der Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
In Standarduntersuchungen zur Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen zeigten sich bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der embryo-foetalen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des prä- und/oder postnatalen Wachstums bei den Jungen. In einer der acht Studien zur embryo-foetalen Toxizität, die entweder mit Oxcarbazepin oder MHD durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die ebenfalls für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme von angeborenen Fehlbildungen auf. Insgesamt lassen die Daten aus den tierexperimentellen Studien den Schluss zu, dass Oxcarbazepin in für den Menschen relevanten Dosen ein geringes teratogenes Potential aufweist. Aufgrund der tierexperimentellen Studien kann jedoch eine teratogene Wirkung von Oxcarbazepin nicht völlig ausgeschlossen werden.
Mutagenität
In einem in vitro Ames-Test erhöhte Oxcarbazepin die Mutationshäufigkeit ohne metabolische Aktivierung bei einem von fünf Bakterienstämmen. In einem Invitro-Test mit Zellen aus dem Eierstock des Chinesischen Hamsters bewirkten Oxcarbazepin und MHD einen Anstieg der chromosomalen Aberrationen bzw. Polyploidie ohne metabolische Aktivierung. MHD war im Ames-Test negativ, und weder mit Oxcarbazepin noch mit MHD wurde in vitro mutagene oder klastogene Aktivität auf V79-Zellen des Chinesischen Hamsters festgestellt. In einem In vivo-Test bei Ratten hatten weder Oxcarbazepin noch MHD klastogene oder aneugene Wirkung (Bildung von Mikrokernen) auf das Knochenmark. Die Gesamtheit aller Studien deutet nicht auf ein in vivo relevantes genotoxisches Potential von Oxcarbazepin oder MHD hin.
Karzinogenität
In Studien zur Karzinogenität wurden bei behandelten Tieren Tumoren der Leber (bei Ratten und Mäusen), Hodentumoren und Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (bei Ratten) induziert. Das Auftreten von Lebertumoren war höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber; diese Induktion ist bei mit Trileptal behandelten Patienten nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren können durch die erhöhten Konzentrationen an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Menschen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Karzinogenität von MHD an Ratten wurde eine dosisabhängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Zervix und Vagina) beobachtet. Diese Effekte traten bei einer Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Verwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht vollständig geklärt werden, könnte aber mit einem spezifisch für Ratten erhöhten Estradiolspiegel im Zusammenhang stehen. Daher ist die klinische Relevanz dieser Tumore unklar.
Immuntoxizität
Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringem Ausmass auch Oxcarbazepin) eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion induzieren kann.