Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hautausschlag
In den doppelblinden Studien mit Lamotrigin in den verschiedenen Indikationen traten bei bis zu 10% der Patienten Hauterscheinungen auf, während der Prozentsatz unter Placebo bei 5–6% lag. In seltenen Fällen wurden dabei schwere, potentiell lebensbedrohende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom) beschrieben. Die Häufigkeit schwerer Hautreaktionen (SJS) liegt beim Erwachsenen bei ca. 1/1000. Bei Kindern ist das Risiko höher als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten aus einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dass bei Kindern die Häufigkeit von Hauterscheinungen, welche eine Hospitalisation nötig machen, im Bereich von 1/300 bis 1/100 liegt.
Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), bei denen es zum Auftreten eines Hautausschlages kommt, sollten umgehend untersucht werden. Kann ein Kausalzusammenhang mit der Medikation nicht sicher ausgeschlossen werden, muss Lamotrigin Sandoz sofort abgesetzt werden. Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Sandoz bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt. Nach Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer Toxisch-Epidermalen Nekrolyse (TEN) in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Lamotrigin behandelt werden.
In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden.
Insbesondere bei Kindern kann das Auftreten eines Exanthems fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Bei Patienten, welche innerhalb der ersten 8 Wochen nach Behandlungsbeginn Symptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln, sollte deshalb unbedingt an die Möglichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung gedacht werden.
Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit (vgl. «Dosierung/Anwendung»):
·hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung;
·der gleichzeitigen Einnahme von Valproat.
Vorsicht ist angebracht bei der Behandlung von Patienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine derartige Vorgeschichte.
Hypersensitivitätsreaktionen
Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamotrigin Sandoz nach Ausschluss anderer Ursachen abgesetzt werden.
Aseptische Meningitis
Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war.
Die aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels in den meisten Fällen reversibel, trat jedoch in einer Reihe von Fällen nach erneuter Gabe von Lamotrigin wieder auf. Die erneute Behandlung führte zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome, die häufig stärker ausgeprägt waren. Die Behandlung mit Lamotrigin sollte bei Patienten, welche das Arzneimittel wegen einer aseptischen Meningitis in Verbindung mit der vorherigen Gabe von Lamotrigin abgesetzt haben, nicht wiederaufgenommen werden.
Absetzen von Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie
Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen von Lamotrigin Sandoz Rebound-Anfälle auslösen. Falls nicht aus Sicherheitsgründen (z.B. wegen Hautveränderungen) ein abruptes Absetzen nötig ist, sollte Lamotrigin Sandoz deshalb schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen ausgeschlichen werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei adulten und pädiatrischen Patienten in Verbindung mit der Einnahme von Lamotrigin aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Lamotrigin wird ausgesetzt, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko
Bei Patienten mit bipolarer Störung kann es zu einer Verschlechterung der depressiven Symptome und/oder zum Auftreten von Suizidalität kommen, unabhängig davon, ob Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung, einschliesslich Lamotrigin, eingenommen werden oder nicht. 25%–50% der Patienten mit bipolarer Störung unternehmen mindestens einmal einen Suizidversuch. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht (s.u.).
Patienten, die Lamotrigin zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden. Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden.
Bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.
Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika, darunter auch Lamotrigin, fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.
Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden.
Hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien
Wirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:
Eine orale Kombinationsverhütung mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.
Die Veränderung der Lamotrigin-Clearance muss insbesondere bei Frauen berücksichtigt werden, die während der Behandlung mit Lamotrigin mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beginnen oder diese beenden. In diesen Fällen ist meist eine Dosisanpassung für Lamotrigin erforderlich.
Auswirkungen von Hormonersatztherapien auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:
Es gibt einige Berichte über eine mögliche Wechselwirkung mit östrogenhaltigen Hormonersatztherapien, die zu einer verminderten Wirksamkeit von Lamotrigin führen können. Daher wird eine engmaschige Überwachung mit möglicher Anpassung der Lamotrigin-Dosis empfohlen, wenn eine Hormonersatztherapie begonnen wird. Nach Absetzen des Hormonpräparates können die Lamotrigin-Konzentrationen wieder ansteigen, so dass die Patientin auch in dieser Phase überwacht werden sollte und die Lamotrigin-Dosis möglicherweise reduziert werden muss.
Wirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva:
Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe «Interaktionen»), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten.
Wirkung von Lamotrigin auf Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT-2)
Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. «Interaktionen»). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen.
Dihydrofolat-Reduktase
Lamotrigin ist ein schwacher Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer; deshalb besteht bei Langzeittherapie die Möglichkeit einer Interferenz mit dem Folatmetabolismus.
Während einer Therapiedauer bis zu einem Jahr konnten jedoch keine signifikanten Änderungen der Hämoglobin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Serum- oder Erythrozytenfolat-Konzentration festgestellt werden. Die Erythrozytenfolat-Konzentration zeigte bei dem untersuchten limitierten Kollektiv (n=14) keine Änderung bei einer Kontrolle bis zu 5 Jahren.
Veränderungen der Leberfunktion
Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen.
Rhabdomyolyse, Multiorganversagen, DIC
In der Literatur gibt es Berichte, dass schwere Epilepsieanfälle, einschliesslich Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) mit manchmal tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind unter Behandlung einer Epilepsie mit Lamotrigin aufgetreten.
Brugada-EKG
Ein sehr seltener Zusammenhang mit einem Brugada-EKG-Muster wurde festgestellt, obwohl eine kausale Beziehung nicht bestätigt werden konnte. Deshalb ist die Anwendung von Lamotrigin bei Patienten mit Brugada-Syndrom nur mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn keine Behandlungsalternative besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» unter Pharmakodynamik).
Herzrhythmus- und Erregungsleitungsanomalien
In-vitro-Tests zeigten, dass Lamotrigin bei therapeutisch relevanten Konzentrationen eine antiarrhythmische Aktivität der Klasse IB aufweist. Basierend auf diesen In-vitro-Befunden könnte Lamotrigin bei Patienten mit klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankungen möglicherweise die ventrikuläre Erregungsleitung verlangsamen (QRS-Verbreiterung) und Proarrhythmie induzieren, was zum plötzlichen Herztod führen kann. Daher muss jeder erwartete oder beobachtete Nutzen von Lamotrigin bei diesen Patienten sorgfältig gegen die möglichen Risiken für schwere oder tödliche kardiale Ereignisse abgewogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Natriumkanalblocker kann das Risiko einer Proarrhythmie weiter erhöhen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» unter Pharmakodynamik).
Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung bipolarer Störungen mit Lamotrigin Sandoz
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)
Die medikamentöse Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schweren depressiven Erkrankungen und sonstigen psychiatrischen Störungen ist mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden.
Kombinationstherapie bei bipolaren Störungen
Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. «Interaktionen») einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.