Pharmakokinetik

Absorption
Bei Gesunden wird Lamotrigin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentlichen „First-Pass-Effect“ und mit vollständiger Bioverfügbarkeit (Fabs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. Die Peak-Konzentration im Plasma (Cmax) wird nach zirka 2,5 Stunden (Tmax) erreicht.
Nach Applikation einer Dosis von 120 mg Lamotrigin war bei 12 gesunden Freiwilligen der Mittelwert von Cmax 1,4 ± 0,33 µg/ml.
Durch Nahrungsaufnahme wird Tmax auf 3,4 Stunden verlängert. Dies dürfte jedoch klinisch keine Bedeutung haben, da die absorbierte Menge unverändert bleibt.
Das pharmakokinetische Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten getesteten Dosis.
Es besteht eine erhebliche interindividuelle Variabilität der maximalen Konzentration im Steady-State. Die intra-individuelle Variabilität ist hingegen gering.
Distribution
Die Bindung von Lamotrigin an Plasmaproteine beträgt 55%. Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin aus der Plasmaproteinbindung durch andere Arzneimittel zu Toxizität führt.
Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg.
Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Metabolismus
Lamotrigin wird stark metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronyltransferasen zum 2-N- und 5-N-Glucuronid. Ferner wird ein 2-N-Methyl-Metabolit gebildet.
Nach Mehrfachapplikation von 2x täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.
Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigin das Cytochrom P450 Enzymsystem in einem Ausmass induziert, in welchem klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten wären.
Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin. Rund 94% der verabreichten Dosis werden im Urin nachgewiesen, davon im Mittel rund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifizierte Metaboliten. Ungefähr 2% der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Clearance im Steady-State beim gesunden Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stunden. Sie sinkt auf etwa 15 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktor der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat allein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durchschnittlich 70 Stunden (±14 Stunden) ansteigen. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis.
Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche inter-individuelle Schwankungen, bedingt durch unterschiedliche Geschwindigkeit des Metabolismus. Intra-individuelle Unterschiede sind weniger ausgeprägt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder:
Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren, wie Carbamazepin und Phenytoin, appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45 – 50 Stunden ansteigen.
Für Kinder unter 2 Jahren liegen noch wenig Daten vor.
Ältere Patienten:
Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren.
Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31 – 0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.