Zusammensetzung

Wirkstoffe
Oxcarbazepin.
Hilfsstoffe
Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B), Riboflavin (E 101), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Magnesiumstearat.
Natriumgehalt ˂ 23 mg pro Tablette:
0,08 mg pro 150 mg Tablette, 0,17 mg pro 300 mg Tablette, 0,34 mg pro 600 mg Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Apydan extent wird zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angewendet.
Apydan extent wird bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren eingesetzt.

Dosierung/Anwendung

Anwendung
Apydan extent eignet sich als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit anderen antiepileptisch wirksamen Medikamenten (AEM). Sowohl bei der Monoals auch bei der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit Apydan extent mit einer klinisch effektiven Dosis, aufgeteilt in zwei Gaben pro Tag, begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten erhöht werden.
Im Falle einer Kombinationstherapie muss die Dosis des laufenden AEM eventuell reduziert und/oder die Dosis von Apydan extent langsamer erhöht werden (s. «Interaktionen»), da die Gesamtdosis AEM beim Patienten erhöht ist.
Apydan extent sollte unzerkaut mit Wasser zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Für Patienten mit Schluckbeschwerden können Apydan extent Tabletten ohne vorheriges Mörsern in Wasser dispergiert und nach Umrühren getrunken werden.
Apydan extent 150 mg und 300 mg Tabletten besitzen Kreuzbruchrillen und können in vier Viertel gebrochen werden. Apydan extent 600 mg Tabletten besitzen Bruchkerben und können in zwei Hälften gebrochen werden, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern.
Dosierung
Die therapeutische Wirkung von Oxcarbazepin wird hauptsächlich vom aktiven Metaboliten 10- Monohydroxyderivat (MHD) von Oxcarbazepin vermittelt (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik»).
Eine routinemässige Kontrolle der Plasmakonzentrationen von Oxcarbazepin oder MHD ist nicht erforderlich. Jedoch kann während der Therapie mit Apydan extent eine Überwachung der Plasmakonzentration von MHD in Betracht gezogen werden, um eine mangelnde Therapietreue auszuschliessen, oder in Situationen, in denen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschliesslich bei:
Veränderungen der Nierenfunktion (siehe unten «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»)
Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
Gleichzeitiger Anwendung von Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln (s. «Interaktionen»)
Unter den oben genannten Umständen kann die Dosis von Apydan extent ggf. angepasst werden (ausgehend von der 2-4 Stunden nach Dosisgabe gemessenen Plasmakonzentration), um die Höchstkonzentration von MHD im Plasma bei <35 mg/l zu halten. Bei Kindern ist die gewichtsadaptierte MHD-Clearance (L/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen deutlich höher (s. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Erwachsene: Monotherapie und Kombinationstherapie
Die im Folgenden gegebenen Dosierungsanweisungen gelten für Erwachsene, die keine Einschränkung der Nierenfunktion haben.
Eine grundsätzliche Empfehlung zur Einmalgabe von Apydan extent kann nicht gegeben werden. Daten aus klinischen Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei einzelnen Patienten eine erfolgreiche Behandlung mit einer 1 x täglichen Gabe der gesamten Tagesdosis möglich ist.
Empfohlene Initialdosis
Die Behandlung mit Apydan extent kann mit einer Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg/kg/d), verteilt auf 2 Einzeldosen, begonnen werden. Die Tagesdosis kann in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg, wobei die meisten Patienten auf eine Dosis von 900 mg/d ansprechen.
Maximal empfohlene Dosis
Kontrollierte Studien in der Monotherapie von bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Tagesdosis von 1200 mg gezeigt, bei schwer behandelbaren Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Oxcarbazepin umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam.Bei Kombinationstherapien tolerierten die meisten Patienten eine maximale Tagesdosis von 2400 mg Apydan extent nicht ohne eine Dosisreduktion der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika, hauptsächlich aufgrund zentralnervöser unerwünschter Wirkungen.
Tagesdosen über 2400 mg wurden nicht systematisch untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche
Oxcarbazepin wird zur Behandlung von Kindern ab 6 Jahre empfohlen. In kontrollierten Studien wurden Sicherheit und Wirksamkeit bei 230 Kindern im Alter von einem Monat bis 6 Jahre untersucht. Apydan extent wird für Kinder unter 6 Jahre aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Empfohlene Initialdosis
In der Monound in der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit einer Dosis von 8–10 mg/kg/d, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.
Erhaltungsdosis
Die angestrebte Erhaltungsdosis von Apydan extent in der Kombinationsbehandlung beträgt 30 - 46 mg/kg/Tag und sollte innerhalb von zwei Wochen erreicht werden.
In der Kombinationstherapie wurden therapeutische Erfolge mit einer mittleren Erhaltungsdosis von etwa 30 mg Oxcarbazepin/kg KG/Tag erzielt.
Maximal empfohlene Dosis
Wenn klinisch indiziert, kann die Tagesdosis in Abständen von einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/d bis zu einer maximalen Tagesdosis von 46 mg/kg/d gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (Erwachsene, ältere Patienten und Kinder ab 6 Jahren) beruhen auf den in klinischen Studien verwendeten Dosen in allen Altersgruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters ist nicht erforderlich, da die therapeutische Oxcarbazepin-Dosis individuell bestimmt wird (s. «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird jedoch eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Bei Patienten mit Hyponatriämierisiko muss der Natriumspiegel engmaschig kontrolliert werden s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht notwendig. Oxcarbazepin wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Deshalb ist bei Verabreichung von Apydan extent bei solchen Patienten Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Therapie mit Apydan extent sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) mit der Hälfte der üblichen Initialdosis (300 mg/d) begonnen und bis zum Erreichen des gewünschten klinischen Ansprechens in Abständen von mindestens einer Woche erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Dosissteigerung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bedarf einer sorgfältigen Überwachung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter Behandlung mit Oxcarbazepin wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, wobei sowohl Typ I-Reaktionen als auch andere Arten von Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet wurden. Im Falle des Auftretens entsprechender Symptome sollte Apydan extent abgesetzt und die Behandlung auf ein anderes Antiepileptikum umgestellt werden.
Typ I-Reaktionen:
Es wurde über Symptome wie Ausschläge, Pruritus, Urticaria, Dyspnoe, Bronchospasmus, Angioedem bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Die Fälle mit anaphylaktischem Angioedem betrafen Larynx, Zunge, Lippen und Augenlider; solche Reaktionen wurden sowohl nach der ersten als auch bei nachfolgenden Einnahmen von Apydan extent beobachtet.
Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Apydan extent Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25-30% auftreten können. Aus diesem Grund sollten Patienten vor Therapiebeginn mit Apydan extent speziell über frühere Behandlungen mit Carbamazepin befragt werden. Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin in der Anamnese sollten in der Regel nur dann mit Apydan extent behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit entwickeln, sollte Apydan extent sofort abgesetzt werden. Kreuzreaktionen können auch zwischen Apydan extent und anderen Antiepileptika auftreten.
Andere Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Multi-Organ Hypersensitivitäts-Reaktionen:
Solche Reaktionen wurden sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern in engem zeitlichem Zusammenhang (zumeist innerhalb der ersten drei Wochen, möglicherweise auch später) mit dem Beginn der Behandlung beobachtet. Die Symptomatik war sehr unterschiedlich. Üblicherweise wiesen die Patienten aber nicht nur Fieber und einen Hautausschlag auf, sondern zusätzlich eine Beteiligung anderer Organsysteme. Berichtet wurde dabei über Asthenie, Pruritus, Arthralgien, Gelenkschwellung, Lymphadenopathie, Splenomegalie, hämatologische Anomalien (z.B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Lungenödem, interstitielle Lungenveränderungen, abnorme Leberfunktionstests, Hepatitis, Proteinurie, Oligurie, interstitielle Nephritis, Nierenversagen und hepatorenales Syndrom. Auch Symptome anderer Organsysteme können auftreten. Einige Fälle führten zu einer Hospitalisierung, wobei vereinzelte als lebensbedrohlich beurteilt wurden.
Solche Hypersensitivitätsreaktionen wurden auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte beobachtet.
Über schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelinduziertes Lyell’s Syndrom) und Erythema multiforme wurde in sehr seltenen Fällen in Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine Hospitalisierung notwendig sein, da solche Zustände lebensbedrohlich sind. Solche Fälle in Zusammenhang mit Oxcarbazepin traten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 19 Tage.
Falls ein Patient unter Apydan extent eine Hautreaktion entwickelt, ist das Absetzen von Apydan extent und der Wechsel auf eine andere antiepileptische Therapie in Betracht zu ziehen. Über verschiedene isolierte Fälle des erneuten Auftretens einer schweren Hautreaktion nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Oxcarbazepin wurde berichtet.
Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immunund Hautreaktionen spielen.
Assoziation mit HLA-B*1502 Allel
Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer oder Thailändischer Abstammung zeigten eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)- B*1502 Allel. Da die chemische Struktur von Oxcarbazepin jener von Carbamazepin ähnlich ist, besteht vermutlich auch unter Oxcarbazepin bei Patienten mit HLA-B*1502 ein erhöhtes Risiko für SJS/TEN-Hautreaktionen. Einige Daten beschreiben eine solche Assoziation auch für Oxcarbazepin.
Die Prävalenz von Trägern dieses Allels ist rund 20% auf den Philippinen, 13.5% in Vietnam, 2-12% in der Han Chinesischen Population, gut 8% in Thailand sowie 2-6% in Korea und Indien. In der kaukasischen Bevölkerung ist die Prävalenz des HLA-B*1502 Allels hingegen vernachlässigbar (<1%), ebenso bei Afrikanern, Japanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas und den Menschen spanischer Abstammung.
Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.
Patienten, welche aufgrund ihrer Abstammung ein erhöhtes Risiko aufweisen, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Apydan extent darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Apydan extent abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Bei der Therapieentscheidung muss berücksichtigt werden, dass HLA-B*1502 auch bei anderen Antiepileptika einen Risikofaktor darstellt. Ein Screening auf HLA-B*1502 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Oxcarbazepin anwenden, da das SJS/TEN zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.
Assoziation mit HLA-A*3101 Allel
Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen Ausschlägen sein. Insbesondere gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass das HLA-A*3101 Allel mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und makulopapulöse Ausschläge assoziiert ist.
Die Prävalenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die Prävalenz in der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2-5%, in der japanischen Bevölkerung etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerung wird die Prävalenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt.
Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.
Ein Screening auf HLA-A* 3101 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz wird nicht empfohlen. Ebenso ist ein Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Apydan extent anwenden, da SJS/TEN, DRESS, AGEP und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftreten.
Bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung und vorliegendem HLA-A*3101 Allel kann eine Behandlung mit Apydan extent erfolgen, sofern der Nutzen grösser als das Risiko ist.
Die Resultate eines genetischen Screenings können eine angemessene Überwachung des Patienten nicht ersetzen, zumal das Risiko für schwere Hautreaktionen möglicherweise auch durch andere Faktoren (wie z.B. Komorbiditäten) beeinflusst wird.
Risiko der Verschlimmerung der Anfälle
Bei Oxcarbazepin wurde über ein Risiko der Verschlimmerung der Anfälle berichtet. Das Risiko der Verschlimmerung der Anfälle ist vor allem bei Kindern vorhanden, kann aber auch bei Erwachsenen vorliegen. Bei Verschlimmerung der Anfälle sollte Apydan extent abgesetzt werden.
Hyponatriämie
Bei bis zu 2.7% der mit Oxcarbazepin behandelten Patienten sank der Serum-Natriumspiegel unter 125 mmol/l, was in der Regel asymptomatisch war und keine Anpassung in der Therapie erforderte. Wird ein klinisches Eingreifen erwogen, so zeigen Erfahrungen aus klinischen Studien, dass sich der Serum-Natriumspiegel auf die Basiswerte normalisiert, sobald die Oxcarbazepin Dosis reduziert, Oxcarbazepin abgesetzt oder der Patient konservativ behandelt wird (z.B. durch eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr). Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, die einer hohen Flüssigkeitszufuhr bedürfen, bei Patienten mit vorbestehendem niedrigem Natriumspiegel (z.B. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) und bei Patienten, die gleichzeitig mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln (z.B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Apydan extent behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serumnatriumspiegel gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Apydan extent klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei allen übrigen Patienten ist eine Kontrolle der Serumnatriumspiegel im Rahmen der routinemässigen Laborkontrollen ausreichend.
Sehr selten kann sich während der Therapie mit Oxcarbazepin eine klinisch relevante Hyponatriämie (Na <125 mmol/l) entwickeln. Sie trat üblicherweise während den ersten 3 Monaten der Behandlung auf, wobei es Patienten gab, die erst ein Jahr nach Therapiebeginn einen Serumnatriumspiegel von <125 mmol/l entwickelten. Dabei wurden auch Fälle beobachtet, die mit Krampfanfällen, Desorientiertheit, verminderter Wahrnehmung, Enzephalopathie, Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Erbrechen, Übelkeit und Folsäure-Defiziten einhergingen.
In Einzelfällen kann unter Therapie mit Oxcarbazepin ein «Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion» (SIADH-Syndrom) auftreten.
Kardiale Vorerkrankungen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmässige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte der Serumnatriumspiegel bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist die Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmassnahme.
Da es unter Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu einer Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen kommen kann, sollten Patienten mit vorbestehender Störung der Reizleitung (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
Hypothyreose
Hypothyreose ist eine sehr seltene unerwünschte Wirkung von Oxcarbazepin. In Anbetracht der Bedeutung von Schilddrüsenhormonen für die Kindesentwicklung nach der Geburt ist es ratsam, vor Beginn der Therapie mit Apydan extent in der pädiatrischen Altersgruppe einen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen, insbesondere bei Kindern im Alter von 2 Jahren oder darunter. Bei der pädiatrischen Altersgruppe wird auch während der Therapie mit Apydan extent eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen. Bei Hypothyreosepatienten wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosis der Hormonsubstitutionstherapie zu bestimmen.
Suizidalität
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Oxcarbazepin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Andere Risiken und Vorsichtsmassnahmen
Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Agranulozytose, aplastischer Anämie oder Panzytopenie bei Patienten, welche mit Oxcarbazepin behandelt wurden, gemeldet. Aufgrund der sehr niedrigen Inzidenz sowie Zusatzfaktoren, welche möglicherweise ebenfalls eine Rolle spielen (z.B. Grundkrankheit, Begleitmedikation), kann die Kausalität nicht beurteilt werden. Bei Anzeichen einer relevanten Knochenmarksdepression sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Leberfunktion
Sehr seltene Fälle von Hepatitis wurden berichtet, welche in den meisten Fällen einen günstigen Spontanverlauf nahmen. Wenn der Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung auftritt, sollte die Leberfunktion überprüft und ein Abbruch der Apydan extent Behandlung in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktion
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Behandlung mit Apydan extent Vorsicht geboten, insbesondere was die Anfangsdosis und die Auftitration der Dosis anbelangt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Bei Langzeitanwendung von Oxcarbazepin wurde über eine Reduktion der Knochenmineraldichte bis hin zu einer manifesten Osteoporose mit Auftreten von Frakturen berichtet. Der genaue Mechanismus, wie Oxcarbazepin den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist bislang nicht bekannt.
Absatzeffekte
Wie auch bei anderen Antiepileptika ist ein abruptes Absetzen von Apydan extent zu vermeiden. Die Dosierung sollte schrittweise reduziert werden, um das Risiko einer Anfallsauslösung, d.h. Verschlimmerung der Anfälle oder Status epilepticus, möglichst gering zu halten. Ist ein abruptes Absetzen von Apydan extent unvermeidlich, z.B. aufgrund schwerer Nebenwirkungen, sollte während der Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum ein geeignetes Medikament (z.B. Diazepam i.v., rektal; Phenytoin i.v.) verabreicht und der Patient streng überwacht werden.
Oxcarbazepin besitzt eine geringere enzyminduzierende Wirkung als Carbamazepin. Unter Umständen muss die Dosierung anderer gleichzeitig verabreichter Antiepileptika verringert werden (s. «Interaktionen/antiepileptisch wirksame Medikamente»).
Besondere Vorsichtsmassnahmen während einer Schwangerschaft
Antiepileptika können einen Folsäuremangel verstärken. Da ein Folsäuremangel während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Missbildungsrate assoziiert ist, wird empfohlen, vor und während einer Schwangerschaft zusätzlich Folsäure zu geben.
Infolge physiologischer Veränderungen während der Schwangerschaft kann sich der Plasmaspiegel des aktiven Stoffwechselprodukts von Oxcarbazepin, das 10-Monohydroxy-Derivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich verringern. Es wird empfohlen, die Wirksamkeit bei Frauen, die in der Schwangerschaft mit Apydan extent behandelt werden, sorgfältig zu überwachen. Um eine adäquate Anfallsprophylaxe während der gesamten Schwangerschaft zu gewährleisten, sollte ggf. die MHD-Plasmakonzentration bestimmt werden. Eine postpartale Kontrolle der MHD-Plasmakonzentration kann angezeigt sein, falls die Dosierung von Apydan extent während der Schwangerschaft erhöht werden musste.
Fertilität
Es liegen keine Daten in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität, aber eine negative Wirkung auf weibliche Reproduktionsparameter gezeigt, wobei ein Risiko einer Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann (s. «Präklinische Daten»).

Interaktionen

Hormonelle Kontrazeptiva: Patientinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass der gleichzeitige Gebrauch von Apydan extent und hormonellen Kontrazeptiva den kontrazeptiven Schutz aufhebt (s. «Interaktionen»). Zusätzliche nicht-hormonelle Kontrazeptionsmassnahmen sollten bei Patientinnen, welche mit Apydan extent behandelt werden, empfohlen werden.
Vitamin-B12-Mangel sollte entweder ausgeschlossen oder behandelt werden.
Alkohol: Patienten, die mit Apydan extent behandelt werden, sollten auf Alkohol verzichten, da ein zusätzlicher sedativer Effekt eintreten kann.
Interaktionen
Die folgende Tabelle liefert eine Übersicht über die Interaktionen von Oxcarbazepin mit anderen Antiepileptika. Zu Details wird auf den anschliessenden Text verwiesen.
Zusammenfassung der Interaktionen antiepileptischer Medikamente mit Oxcarbazepin

(*: kein Einfluss auf Cmin, AUC und Cmax)
(**: MHD: Monohydroxyderivat (pharmakologisch aktiver Metabolit von Oxcarbazepin))
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin
Starke Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital führen zu einer Erniedrigung der Plasma-/Serumspiegel von MHD um 29–40%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von einem oder mehreren dieser Arzneimittel mit Oxcarbazepin sollte daher eine Kontrolle der Plasmaspiegel und/oder eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Cimetidin, Erythromycin, Viloxazin, Warfarin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD.
Einfluss von Oxcarbazepin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Enzymhemmung
Oxcarbazepin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (das Monohydroxyderivat, MHD) hemmen CYP2C19. Daher können Wechselwirkungen auftreten, wenn hohe Dosen Apydan extent zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die von CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. Phenytoin). Die Plasmaspiegel von Phenytoin nahmen um bis zu 40% zu bei Verabreichung von Oxcarbazepin in Dosen von über 1200 mg/d (s. Tabelle oben). In diesem Fall kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig verabreichten Phenytoins notwendig sein (s. «Dosierung/Anwendung»).
Enzyminduktion
Oxcarbazepin und MHD sind in vitro und in vivo schwache Induktoren der Cytochrome CYP3A4 und CYP3A5, die hauptsächlich für den Metabolismus z.B. von Dihydropyridin Kalzium-Antagonisten (z.B. Felodipin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), oralen Kontrazeptiva (s. unten) und einigen anderen Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) verantwortlich sind. Dies führt zu einem niedrigeren Serumspiegel dieser Arzneimittel.
In vitro induzieren Oxcarbazepin und MHD nur schwach die UDP-Glucuronyltransferase (nicht-spezifische UGT-Enzym Studie). Daher scheint ein klinisch relevanter Effekt von Oxcarbazepin und MHD in vivo auf Arzneimittel, die hauptsächlich durch Konjugation mittels UDP-Glucuronyltransferasen eliminiert werden, unwahrscheinlich.
Trotz des schwachen Induktionspotentials von Oxcarbazepin und MHD kann bei der Beendigung der Behandlung mit Apydan extent eine Dosisverringerung der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel notwendig werden; darüber sollte aufgrund der klinischen Überwachung und Kontrolle der Plasmaspiegel entschieden werden.
Bei Oxcarbazepin wurde keine Autoinduktion beobachtet.
Hormonale Kontrazeptiva: In einer Studie mit einem kombinierten Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxcarbazepin die mittlere AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 48–52% bzw. 32–52% erniedrigt. Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Apydan extent kann daher die kontrazeptive Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva in relevanter Weise reduziert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und es sollten andere zuverlässige Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
Trizyklische Antidepressiva
In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die Kombination von Lithium mit Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Generelle Risiken bei Epilepsie und der Einnahme von Antiepileptika
Es wurde gezeigt, dass die Missbildungsrate bei Nachkommen von Frauen mit Epilepsie zwei bis drei Mal grösser ist als die Rate von ungefähr 3% in der Allgemeinbevölkerung. Bei den behandelten Frauen wurde vor allem bei denjenigen eine Zunahme von Missbildungen beobachtet, welche eine Kombinationstherapie erhielten; mit welchem Ausmass die jeweilige Behandlung und/oder die Krankheit diesbezüglich verantwortlich war, konnte jedoch nicht geklärt werden. Die Studienergebnisse in Bezug auf das Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern, die während der Schwangerschaft Oxcarbazepin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.
Eine wirksame antiepileptische Behandlung sollte während einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl für die Mutter wie für den Foeten mit Risiken verbunden ist.
Risiken aufgrund von Oxcarbazepin
Klinische Daten über die Verabreichung von Oxcarbazepin beim Menschen während der Schwangerschaft sind begrenzt. Die häufigsten kongenitalen Fehlbildungen, die unter Therapie mit Oxcarbazepin aufgetreten sind, waren Ventrikelseptumdefekt, atrioventrikulärer Septumdefekt, Lippen-/Gaumenspalte, Down-Syndrom, Hüftdysplasie (einseitig oder beidseitig), tuberöse Sklerose und kongenitale Fehlbildung des Ohrs. Auf der Grundlage von Daten aus einem nordamerikanischen Schwangerschaftsregister betrug die Häufigkeit gravierender kongenitaler Fehlbildungen, definiert als strukturelle Anomalie mit chirurgischer, medizinischer oder kosmetischer Bedeutung, die innerhalb von 12 Wochen nach der Geburt diagnostiziert wurden, 2.0% (95%-KI, 0.6 bis 5.1%), wenn die Mütter im ersten Trimenon eine Monotherapie mit Oxcarbazepin erhalten hatten. Verglichen mit Frauen, die in der Schwangerschaft keine Antikonvulsiva erhalten hatten, beträgt das relative Risiko (RR) einer kongenitalen Anomalie bei Schwangeren unter Behandlung mit Oxcarbazepin 1.6, 95%-KI 0.46 bis 5.7.
Tierstudien zeigten bei hohen, am Muttertier toxischen Dosen eine Erhöhung der Inzidenz der Embryomortalität, Verzögerung des Wachstums und Missbildungen (s. «Präklinische Daten»).
Unter Berücksichtigung dieser Daten ergibt sich:
Kommt es unter der Therapie mit Apydan extent zu einer Schwangerschaft, ist eine solche geplant oder muss während einer Schwangerschaft eine Behandlung mit Apydan extent begonnen werden, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Apydan extent neu überdacht werden. Dies ist besonders in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft wichtig. Die niedrigste wirksame Dosis sollte gegeben werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, zumindest aber in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft, sollte Apydan extent wenn irgendwie möglich als Monotherapie verabreicht werden. Die Patientinnen sollten über ein möglicherweise erhöhtes Missbildungsrisko und die Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik beraten werden.
Neugeborene
Bei Neugeborenen wurde nach intrauteriner Exposition gegenüber Antiepileptika über Blutgerinnungsstörungen berichtet. Neugeborene sollten daher Vitamin K1 erhalten. Als Vorsichtsmassnahme kann ausserdem die Gabe von Vitamin K1 präventiv in den letzten Wochen der Schwangerschaft erwogen werden.
Nach einer Behandlung der Mutter mit Antiepileptika während der Schwangerschaft, wurde in seltenen Fällen bei Neugeborenen eine Hypokalzämie als Folge von Störungen des Calciumphosphat-Metabolismus und der Knochenmineralisation beobachtet.
Frauen im gebärfähigen Alter und empfängnisverhütende Massnahmen
Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Apydan extent hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden (vorzugsweise nicht-hormonell; z.B. intrauterine Implantate) anzuwenden. Apydan extent kann zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung oraler Ethinylestradiol (EE) und Levonorgestrel (LNG) enthaltender Kontrazeptiva führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Stillzeit
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) gehen in die Muttermilch über.
Die Auswirkungen von Oxcarbazepin auf den Säugling sind unbekannt. Daher sollte während der Anwendung von Apydan extent nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Hyponatriämie und vermindertes Bewusstsein wurden mit Oxcarbazepin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere zu Beginn einer Therapie oder im Zusammenhang mit einer Dosisanpassung (häufiger während einer Auftitrierungsphase). Patienten sollten deshalb entsprechend vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen die bei mehr als 10% der Patienten auftraten sind Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Diplopie, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit.
Die Analyse des Profils der unerwünschten Wirkungen nach Körpersystem beruht auf den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien in Zusammenhang mit der Einnahme von Oxcarbazepin gebracht wurden. Darüber hinaus wurden klinisch relevante Meldungen über unerwünschte Wirkungen aus Named Patient Programs und aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung berücksichtigt.
Geschätzte Häufigkeiten: Sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000, Häufigkeit nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Blutund Lymphsystem
Gelegentlich: Leukopenie.
Sehr selten: Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarksdepression, Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie.
Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufigkeit nicht bekannt: DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Endokrine Störungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Sehr selten: Hypothyreose
Stoffwechselund Ernährungsstörungen
Häufig: Hyponatriämie, vermehrt bei älteren Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: klinisch relevante Hyponatriämie (Na <125 mmol/l) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypothyreoidismus.
Häufigkeit nicht bekannt: Zustand wie bei einem Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von ADH mit Anzeichen und Symptomen von Lethargie, Übelkeit, Schwindel, Verringerung der Osmolalität im Blutserum, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheit oder anderen neurologischen Anzeichen und Symptomen.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Agitation (z.B. Nervosität), Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Depression, Apathie.
Nervensystem
Sehr häufig: Benommenheit (22.6%), Schwindel (22.6%), Schläfrigkeit (22.5%), Kopfschmerzen (14.6%).
Häufig: Tremor, Ataxie, Nystagmus, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Verschlechterung des bestehenden Anfallsleidens bei Kindern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Sprechstörungen (einschliesslich Dysathrie), häufiger während der Auftitrierung der Apydan extent Dosis.
Augen
Sehr häufig: Doppelbilder (13.9%).
Häufig: Verschwommensehen, Sehstörungen.
Herz
Sehr selten: Arrhythmie, atrioventrikulärer Block.
Gefässe
Sehr selten: Hypertonie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (14.1%), Erbrechen (11.1%).
Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen.
Sehr selten: Pankreatitis und/oder erhöhte Lipase und/oder erhöhte Amylase.
Leber und Galle
Gelegentlich: Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase.
Sehr selten: Hepatitis (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haut
Häufig: Exanthem, Alopezie, Akne.
Gelegentlich: Urticaria.
Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelinduziertes Lyell Syndrom), Angiooedem, Erythema multiforme. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), systemischer Lupus erythematodes.
Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelbedingter Hautauschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Muskelskelettsystem
Häufigkeit nicht bekannt: verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose, Frakturen (bei Langzeitanwendung).
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Müdigkeit (12%).
Häufig: Asthenie.
Untersuchungen
Sehr selten: Amylase erhöht, Lipase erhöht.
Verletzung und Komplikationen nach Eingriffen
Häufigkeit nicht bekannt: Sturz.
Andere Störungen
Häufigkeit nicht bekannt: Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass das Potenzial zur Ausbildung von Nebenwirkungen unter der Apydan extent Formulierung aufgrund der veränderten Wirkstofffreisetzung tendenziell geringer ausgeprägt ist als unter anderen Oxcarbazepin-Formulierungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen beschrieben. Die maximale eingenommene Dosis betrug48 g.
Anzeichen und Symptome
Bei Überdosierung treten Symptome auf wie: Hyponatriaemie, Diplopie, Miosis, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Müdigkeit, Atemfrequenzdepression, QTc Verlängerung, Benommenheit, Somnolenz, Schwindelgefühl, Nystagmus, Ataxie, Zittern, Koordinationsstörungen (abnorme Koordination), Krämpfe, Kopfschmerzen, Koma, Bewusstseinsverlust, Dyskinesie, Aggression, Agitation, Verwirrtheitszustand, Hypotonie und Dyspnoe.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Es sollte eine adäquate symptomatische und supportive Behandlung erfolgen. Eine Verminderung der Resorption mittels Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle sollte in Betracht gezogen werden. Es empfiehlt sich, die lebenswichtigen Funktionen zu überwachen und speziell auf Störungen des Elektrolythaushalts, Erregungsleitungsstörungen und respiratorische Probleme zu achten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AF02
Wirkungsmechanismus
Die pharmakologische Aktivität von Oxcarbazepin wird vor allem durch den Metaboliten MHD (Monohydroxy-Derivat von Oxcarbazepin) vermittelt. Man geht davon aus, dass der Wirkmechanismus von Oxcarbazepin und MHD vor allem auf der Blockade von spannungsempfindlichen Natriumkanälen beruht, woraus eine Stabilisierung übererregbarer neuronaler Membranen, Hemmung repetitiver neuronaler Entladungen und Verlangsamung der Fortleitung synaptischer Impulse resultieren. Möglicherweise tragen ein vermehrter Kaliumeinstrom und die Modulation von hochspannungsaktivierten Kalziumkanälen zusätzlich zu dem antikonvulsiven Effekt bei. Es wurden keine signifikanten Interaktionen mit Gehirn-Neurotransmitteroder Modulator-Rezeptor-Bindungsstellen festgestellt.
Pharmakodynamik
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit MHD sind bei Tieren wirksame Antiepileptika. Sie schützen Nager vor generalisierten tonisch-klonischen und, in geringerem Ausmass, klonischen epileptischen Anfällen und unterdrücken oder reduzieren bei Rhesusaffen mit Aluminiumimplantaten die Frequenz chronisch wiederauftretender partieller Anfälle. Es wurde keine Toleranzentwicklung (d.h. Verminderung antikonvulsiver Aktivität) bei Behandlung tonisch-klonischer Anfälle beobachtet, wenn Mäuse und Ratten täglich über 5 Tage respektive 4 Wochen mit Oxcarbazepin oder MHD therapiert wurden.
Klinische Wirksamkeit
Apydan extent wird als Antiepileptikum entweder als Monotherapie oder in der Kombinationstherapie eingesetzt und kann andere antiepileptische Medikamente ersetzen, wenn die laufende Therapie die Anfälle nur unzureichend kontrolliert.

Pharmakokinetik

Absorption
Oxcarbazepin wird nach Anwendung der Tabletten aus dem Gastrointestinaltrakt rasch und zu mindestens 95% resorbiert. Der Wirkstoff wird schnell und weitgehend in den pharmakologisch aktiven Metaboliten 10,11-Dihydro-10-hydroxy-carbamazepin (Monohydroxy-Derivat, MHD) umgewandelt.
Die vergleichende Bioverfügbarkeit von Apydan extent zu einem Oxcarbazepin Referenzpräparat wurde in mehreren Studien untersucht.
Einzeldosis
In einer Vergleichsstudie mit 16 männlichen Probanden betrug die mittlere Cmax des Metaboliten MHD nach einmaliger Nüchterneinnahme von 600 mg Apydan extent 4,42 µg/ml bei einer tmax von 6,12 Stunden. Die mittlere Cmax von MHD nach einmaliger Nüchterneinnahme einer 600 mg Tablette Oxcarbazepin (Referenzpräparat) betrug 7,19 µg/ml bei einer tmax von 4,31 Stunden.
Mehrfachgabe (steady state)
In einer pharmakokinetischen Studie mit 18 männlichen Probanden wurde die Bioverfügbarkeit von Apydan extent 300 mg nach Mehrfachgabe (steady state) mit einem Oxcarbazepin-Referenzpräparat verglichen. Die Probanden erhielten über 7 Tage entweder 2 x täglich 1 Tablette Apydan extent 300 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung oder 2 x täglich 1 Tablette Oxcarbazepin 300 mg (Referenzpräparat) oder 1 x täglich 1 Tablette Apydan extent 600 mg mit veränderter Wirkstofffreisetzung, siehe Tabelle 1:
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach Mehrfachgabe

Angabe der Werte für MHD als Mittelwert und Streubreite
MHD erreicht in Patienten bei zweimal täglicher Oxcarbazepin Gabe innerhalb von 2-3 Tagen steady-state Serumkonzentrationen.
Nahrungsmitteleinfluss
In einer Vergleichsstudie zur Einmalgabe mit 16 männlichen Probanden wurde der Nahrungsmitteleinfluss auf die MHD-Resorption nach Einnahme von Apydan extent 600 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung untersucht. Nach einmaliger Einnahme von Apydan extent 600 mg mit einer fettreichen Mahlzeit lagen die Werte für das 90%-Konfidenzintervall verglichen mit der Nüchterneinnahme außerhalb der allgemein geforderten Grenzen für die Bioäquivalenz (80-125%). Die Gesamtbioverfügbarkeit (AUC) für MHD hingegen lag innerhalb des genannten Akzeptanzbereiches für die Bioäquivalenz (80 - 125%). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Einnahme von Apydan extent mit Nahrung zu einer geringfügig höheren, aber im therapeutischen Fenster liegenden, Plasmakonzentration von MHD führt.
Dosislinearität/Dosisproportionalität
Dosislinearität für den Metaboliten MHD konnte in einer Studie mit 18 männlichen Probanden nach Einmalgabe für Apydan extent 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung gezeigt werden. Gleichzeitig wurde in dieser Studie Dosisproportionalität zwischen Apydan extent 300 mg und 600 mg dokumentiert. Eine weitere Studie belegte zusätzlich die Dosisäquivalenz zwischen Apydan extent 150 mg und Apydan extent 600 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Studie mit 18 Probanden: Einmalgabe von Apydan extent 1 x 600 mg versus 4 x 150 mg Apydan extent, Bestimmung von MHD).
Im steady-state ist die Absorptionskinetik von MHD im Dosierungsbereich zwischen 300 und 2400 mg/d linear.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 l. Etwa 40% von MHD ist an Serumproteine gebunden, vor allem an Albumin. Die Bindung war innerhalb des therapeutisch relevanten Bereiches unabhängig von der Serumkonzentration. Oxcarbazepin und MHD binden nicht an Alpha-1-Acid Glykoproteine.
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) passieren die Plazentaschranke. In einem Fall wurden bei einem Neugeborenen und der Mutter vergleichbare MHD-Plasmakozentrationen gemessen.
Metabolismus
Oxcarbazepin wird durch zytosolische Enzyme in der Leber rasch zu MHD umgewandelt, welches primär für den pharmakologischen Effekt von Apydan extent verantwortlich ist. In einer Massenbalancestudie am Menschen waren nur 2% der gesamten Radioaktivität im Serum auf unverändertes Oxcarbazepin und etwa 70% auf MHD zurückzuführen, der Rest entfiel auf weniger bedeutsamen Metaboliten, die schnell eliminiert wurden.
MHD wird durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter metabolisiert. Kleine Mengen (4% der Dosis) werden zum pharmakologisch inaktiven Metaboliten (10,11-Dihydroxy-Derivat, DHD) oxidiert.
Elimination
Oxcarbazepin wird vor allem in Form von Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis treten im Urin auf, wobei weniger als 1% unverändertes Oxcarbazepin ist. Weniger als 4% der gegebenen Dosis werden über die Faeces ausgeschieden. Etwa 80% der Dosis werden im Urin entweder als Glucuronid von MHD (49%) oder als unverändertes MHD (27%) ausgeschieden, wobei das inaktive DHD etwa 3% und Konjugate von Oxcarbazepin etwa 13% der Dosis darstellen.
Die Halbwertszeit von Oxcarbazepin liegt zwischen 1.3 und 2.3 h. Im Gegensatz hierzu beträgt die Serumhalbwertzeit von MHD im Mittel 9.3 ± 1.8 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Die gewichtskorrigierte MHD Clearance vermindert sich mit zunehmendem Gewicht und Alter und erreicht allmählich diejenige von Erwachsenen. Die mittlere gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren ist 43% höher als jene bei Erwachsenen. Deshalb wird die MHD Exposition bei diesen Kindern bei Behandlung mit vergleichbarer gewichtskorrigierter Dosierung auf ungefähr 2/3 jener bei Erwachsenen geschätzt.
Bei zunehmendem Gewicht wird bei Patienten im Alter von 13 Jahren und älter erwartet, dass die gewichtskorrigierte MHD Clearance jene von Erwachsenen erreicht.
Ältere Patienten
Nach Gabe einer Einzeldosis (300 mg) und Mehrfachdosis (600 mg/d) von Oxcarbazepin waren bei älteren (60-82 Jahre) Probanden maximale Serumkonzentration und AUC von MHD um 30%-60% höher als bei jüngeren Probanden (18-32 Jahre).
Vergleiche der Kreatinin-Clearance bei jüngeren und älteren Probanden deuten darauf hin, dass der Unterschied durch die altersbedingte Reduktion der Kreatinin-Clearance bedingt war.
Geschlecht
Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Kindern, Erwachsenen oder älteren Patienten beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Oxcarbazepin und MHD wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach einmaliger oraler Gabe von 900 mg untersucht. Eine geringe bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Oxcarbazepin nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Oxcarbazepin von 300 mg an Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Eliminationshalbwertzeit von MHD um 60-90% (16 bis 19 h) verlängert, mit einem korrespondierenden 2-fachen Anstieg der AUC.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus den Studien mit Oxcarbazepin und dem pharmakologisch aktiven Metaboliten, dem Monohydroxyderivat (MHD), zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Sicherheitspharmakologie zeigen kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten beiderlei Geschlechts hatte Oxcarbazepin oder MHD in Dosen von bis zu 150 bzw. 450 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität. Nach Gabe der höchsten MHD-Dosis wurde jedoch bei weiblichen Tieren eine Störung der Östrus-Zyklizität und eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern, der Implantationen und der lebenden Embryos festgestellt. Die subchronische Behandlung von Ratten mit 100 mg/kg Tag Oxcarbazepin hatte im Uterus und Ovar apoptotische und degenerative Wirkungen, sowie eine gestörte Follikulogenese zur Folge. Ein Risiko einer Beeinträchtigung der Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.
In Standarduntersuchungen zur Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen zeigten sich bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, Befunde wie eine Zunahme der embryo-foetalen Mortalität und/oder eine gewisse Verzögerung des präund/oder postnatalen Wachstums bei den Jungen. In einer der acht Studien zur embryo-foetalen Toxizität, die entweder mit Oxcarbazepin oder MHD durchgeführt wurden, trat bei Ratten in Dosen, die ebenfalls für das Muttertier toxisch waren, eine Zunahme von fetalen Missbildungen auf. Insgesamt lassen die Daten aus den tierexperimentellen Studien den Schluss zu, dass Oxcarbazepin in für den Menschen relevanten Dosen ein geringes teratogenes Potential aufweist. Aufgrund der tierexperimentellen Studien kann jedoch eine teratogene Wirkung von Oxcarbazepin nicht völlig ausgeschlossen werden.
Mutagenität
In einem in vitro Ames-Test erhöhte Oxcarbazepin die Mutationshäufigkeit ohne metabolische Aktivierung bei einem von fünf Bakterienstämmen. In einem Invitro-Test mit Zellen aus dem Eierstock des Chinesischen Hamsters bewirkten Oxcarbazepin und MHD einen Anstieg der chromosomalen Aberrationen bzw. Polyploidie ohne metabolische Aktivierung. MHD war im Ames-Test negativ, und weder mit Oxcarbazepin noch mit MHD wurde in vitro mutagene oder klastogene Aktivität auf V79-Zellen des Chinesischen Hamsters festgestellt. In einem In vivo-Test bei Ratten hatten weder Oxcarbazepin noch MHD klatogene oder aneugene Wirkung (Bildung von Mikrokernen) auf das Knochenmark. Die Gesamtheit aller Studien deutet nicht auf ein in vivo relevantes genotoxisches Potential von Oxcarbazepin oder MHD hin.
Karzinogenität
In Studien zur Karzinogenität wurden bei behandelten Tieren Tumoren der Leber (bei Ratten und Mäusen), Hodentumoren und Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (bei Ratten) induziert. Das Auftreten von Lebertumoren war höchstwahrscheinlich eine Folge der Induktion von mikrosomalen Enzymen der Leber; diese Induktion ist bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten nur schwach ausgeprägt oder fehlt, obwohl sie nicht ganz ausgeschlossen werden kann. Die Hodentumoren können durch die erhöhten Konzentrationen an luteinisierendem Hormon induziert worden sein. Da eine derartige Zunahme beim Menschen fehlt, werden diese Tumoren als klinisch nicht relevant beurteilt. In der Studie zur Karzinogenität von MHD an Ratten wurde eine dosisabhängige Zunahme des Auftretens von Granularzelltumoren des weiblichen Genitaltrakts (Zervix und Vagina) beobachtet. Diese Effekte traten bei einer Exposition auf, die derjenigen in der klinischen Verwendung vergleichbar ist. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Tumore konnte nicht vollständig geklärt werden, könnte aber mit einem spezifisch für Ratten erhöhten Estradiolspiegel im Zusammenhang stehen. Daher ist die klinische Relevanz dieser Tumore unklar.
Immuntoxizität
Versuche zur Immunstimulation an Mäusen zeigten, dass MHD (und in geringem Ausmass auch Oxcarbazepin) eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion induzieren kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57883 (Swissmedic).

Packungen

Apydan extent 150 mg, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung: Packungen zu 50 [B]
Apydan extent 300 mg, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung: Packungen zu 50 [B]
Apydan extent 600 mg, Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung: Packungen zu 50 [B]

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal

Stand der Information

Februar 2023