Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX14
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat, das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro- und In-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
Pharmakodynamik
Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
Klinische Wirksamkeit
Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte, placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema mit maximal zwei Standard-Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben).
Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der fokalen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und bei 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK-)Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und bei 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
Monotherapie fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95%-KI: -7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
Konversion zur Monotherapie
Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.