Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX18
Antiepileptika
Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.
Wirkungsmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.
Pharmakodynamik
Lacosamid schützte vor Anfällen in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.
In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.
Klinische Wirksamkeit
Monotherapie
Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen, Nicht-Unterlegenheits-Vergleich mit retardiertem Carbamazepin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Krampfanfällen oder an sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden einer Lacosamid- oder einer Carbamazepin Retard-Gruppe zugeordnet. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.
Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8% und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden, 91,1%. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8% für Lacosamid und 82,7% für retardiertes Carbamazepin.
Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei älteren Patienten (≥65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation.
Bei 55 älteren Patienten (88,7%) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7%) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6%) auf über 400 mg/Tag gesteigert.
Umstellung auf Monotherapie
Die Wirksamkeit von Lacosamid bei der Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit einer 16-wöchigen Erhaltungsperiode (d.h. einer sechswöchigen Periode, in der andere Antiepileptika abgesetzt wurden, und einer zehnwöchigen Periode unter Monotherapie) untersucht. An der Studie nahmen 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit fokalen Anfällen teil. Während der achtwöchigen Baseline-Periode nahmen die Patienten stabile Dosen von einem oder zwei im Handel befindlichen Antiepileptika ein. Patienten, die zwei Antiepileptika einnahmen, mussten ≤50% der minimalen empfohlenen Erhaltungsdosis von einem der beiden Antiepileptika eingenommen haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 auf entweder 400 mg Lacosamid pro Tag (200 mg zweimal täglich) oder 300 mg pro Tag (150 mg zweimal täglich) randomisiert und ihr Ansprechen mit demjenigen einer historischen Kontrollgruppe verglichen. Die historische Kontrolle bestand aus einer gepoolten Analyse der Kontrollgruppen von acht Studien mit ähnlichem Design, in welchen eine subtherapeutische Dosis eines Antiepileptikums als Kontrolle diente. Statistische Überlegenheit über die historische Kontrolle wurde angenommen, wenn der obere Grenzwert eines zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den Prozentsatz der Patienten unter Lacosamid, die die Abschlusskriterien erfüllten, unter der unteren 95%-Prognosegrenze von 65,3% der historischen Kontrolldaten blieb.
Abschlusskriterien waren einer oder mehrere der folgenden Punkte: (1) Verdopplung der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz an 28 aufeinanderfolgenden Tagen, (2) Verdopplung der höchsten Anfallsfrequenz von zwei aufeinanderfolgenden Tagen, (3) Auftreten von einzelnen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, (4) klinisch signifikante Verlängerung oder Verschlechterung der Gesamtanfallsdauer, -frequenz, -art oder dem Anfallsmuster, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Studienabbruch erforderlich machen, (5) Status epilepticus oder Auftreten von seriellen/Cluster-Anfällen.
Für die 400-mg-Lacosamidgruppe lag die Schätzung des Patientenanteils, der mindestens ein Abschlusskriterium erreicht, bei 30,0% (95% KI: 24,6%, 35,5%). Der obere Grenzwert des zweiseitigen 95%-KI (35,5%) lag unter dem Grenzwert von 65,3% der historischen Kontrolldaten, womit die Überlegenheit von 400 mg Lacosamid pro Tag über die historische Kontrolle gezeigt werden konnte.
Zusatzbehandlung
Die pivotalen Studien sowie die Langzeitstudien wurden mit der Tabletten-Formulierung durchgeführt.
Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.
Lacosamid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg-Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag.
Ziel der Studien, in die 1'308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1-3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.
Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50%igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23% (Placebo), 34% (Lacosamid 200 mg) bzw. 40% (Lacosamid 400 mg).
Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsättigungsdosis mit der intravenösen Darreichungsform von Lacosamid wurde in einer multizentrischen, offenen Studie untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid durch eine einzelne, intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschliesslich 200 mg), gefolgt von einer zweimal täglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenösen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.