Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach intravenöser Gabe von Lacosamid an anästhesierte Hunde eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrscheinlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese vorübergehenden Veränderungen begannen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach intravenösen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikulären Erregungsfähigkeit, AV-Block und atrioventrikuläre Dissoziation beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal höhere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht als bei Patienten; die Spanne für die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.
In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-Fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Leberveränderungen beobachtet. Diese Veränderungen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Leberenzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Ausser der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veränderungen beobachtet.
Mutagenität
Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im invitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1 und 2,3 bis 3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag).
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgrösse und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da höhere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das embryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollständig charakterisiert werden.
Studien an Ratten haben ergeben, dass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.
Juvenilen Tieren
Bei jungen Ratten und Hunden unterschied sich die Art der toxischen Wirkungen qualitativ nicht von der bei erwachsenen Tieren. Junge Ratten wiesen bei einer systemischen Exposition, die in etwa der zu erwartenden klinischen Exposition entsprach, ein vermindertes Körpergewicht auf. Bei jungen Hunden wurden reversible, dosisabhängige klinischen ZNS-Symptome ab einer systemischen Exposition beobachtet, die unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition lag.