• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Minipacks (long) mit Retard-Minitabletten zu 500 mg und 1000 mg Natrii valproas.
• -Sirup zu 300 mg/5 ml (= 1 Dosierspritze) Natrii valproas.
• -Retardkapseln (long) zu 150 mg und 300 mg Natrii valproas.
• -•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• -Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt.
• +Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Valproat könnte sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, mit anormalen Schwangerschaften in Verbindung stehen. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass die antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als die Monotherapie mit Valproat allein. Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.
• -Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen.
• +Valproat ist sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als eine Monotherapie mit Valproat allein. Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte, dem Kaninchen und dem Affen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko. Es konnte jedoch keine Schwellendosis festgestellt werden, unter der kein Risiko besteht.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind.
• -Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf Zeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.
• +Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (absolutes Risiko von 4,42% vs. 1,53%) und für frühkindlichen Autismus (absolutes Risiko von 2,5% vs. 0,48%) im Vergleich zur Gesamtpopulation haben.
• -Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (etwa um das 3-Fache erhöht) und für frühkindlichen Autismus (etwa um das 5-Fache erhöht) im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation haben.
• +Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• +
• -Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).
• +Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
• +·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
• +·In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
• +Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).
• -Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.
• -Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat, weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.
• +Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität. In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.
• +In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• +Bei Patienten mit Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
• -Die Verabreichung von Valproat an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.
• -Weil diese Resultate nicht reproduzierbar sind und aufgrund der chemischen Struktur des Arzneimittels und des Fehlens einer Genotoxizität, wird Natriumvalproat als nicht karzinogen eingestuft.
• +Zweijährige Studien zur Karzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.
• +Reproduktionstoxizität
• +Embryofetale und postnatale Entwicklung
• +Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte sind bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen worden.
• +Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
• -Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet. Embryotoxische und teratogene Effekte wurden in allen getesteten Spezies beobachtet (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe).
• +Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.
• -September 2019
• +Dezember 2019