• -Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz.
• -Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• +Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz. Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin, der bzw. die in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• +
• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Depakine behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Depakine behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Verschlimmerung der Konvulsionen
• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• -Depakine Chrono kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Lithium
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Depakine keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• -Phenobarbital
• -Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Depakine Chrono die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• -Primidon
• -Depakine Chrono erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• -Phenytoin
• -Depakine Chrono erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• -Carbamazepin
• -Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.
• -Lamotrigin
• -Depakine bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxische Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• -Zidovudin
• -Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• -Felbamat
• -Depakine kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• -Olanzapin
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.
• -Rufinamid
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• -Quetiapin
• -Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• -Propofol:
• -Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen werden.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure
• +·Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine: Depakine Chrono kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
• +·Lithium: Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Depakine keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• +·Phenobarbital: Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Depakine Chrono die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• +·Primidon: Depakine Chrono erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• +·Phenytoin: Depakine Chrono erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• +·Carbamazepin: Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.
• +·Lamotrigin: Depakine bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +·Zidovudin: Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• +·Felbamat: Depakine kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• +·Olanzapin: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.
• +·Rufinamid: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +·Quetiapin: Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• +·Propofol: Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen werden.
• +·Nimodipin: Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.
• +Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure:
• -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• -Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.
• -Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• +Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• -Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Depakine zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Depakine behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• -Bei Frauen im gebärfähigem Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden.
• -Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit Depakine Chrono, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• +Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Depakine zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Depakine behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Depakine Chrono, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• -Wird, nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Depakine Chrono während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Depakine in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• +Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Depakine Chrono während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Depakine in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: Myelodysplastisches Syndrom.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• +Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Selten: Hypothyreose.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Pankreatitiden
• +Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• +Übelkeit/Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Chrono Filmtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Hepatopathien.
• +Erscheinungsbedingungen
• +Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Depakine erhielten.
• +Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• +Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• +Auffällige Symptome und Nachweis
• +Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
• +Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• +·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• +·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• +Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• +Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine Chrono-Behandlung führen.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• -Selten: Hypothyreose.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• -Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• -Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• -Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Störungen des Nervensystems
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Selten: myelodysplastisches Syndrom.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel (nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• -Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.
• +Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel (nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• +Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs
• -Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• -Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Gastroinstestinale Störungen
• -Pankreatitiden
• -Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• -Übelkeit/Magen-Darmstörungen
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis.
• -Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Chrono Filmtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Hepatopathien
• -Erscheinungsbedingungen
• -Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Depakine erhielten.
• -Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• -Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• -Auffällige Symptome und Nachweis
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
• -Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Rubrik «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• -·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• -·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• -Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• -Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine Chrono-Behandlung führen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• -Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• -Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• -Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes, und der Knochen
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• +Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• +Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• +Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Pleuraerguss.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• +Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• +Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• +Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hämorrhagie.
• +Gelegentlich: Vaskulitis.
• +
• -Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie, und Kollaps/Kreislaufschock..
• +Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie, und Kollaps/Kreislaufschock.
• -Die Depakine Chrono Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Depakine Chrono Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden. (Siehe auch Spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -April 2016.
• +Februar 2017.