• -Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz bei erwachsenen Patienten. Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproate angesprochen haben.
• +Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz bei erwachsenen Patienten. Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• -Die Behandlung mit Valproate sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin, der bzw. die in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproate gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproate zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproate muss bei jeder Kontrolle im Rahmen der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
• -In Ausnahmesituationen, in denen Valproate die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproate vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin, der bzw. die in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproat gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproat muss bei jeder Kontrolle im Rahmen der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.
• +In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Valproate verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproate erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproate im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproate führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproate ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproate berücksichtigt werden.
• +Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.
• -Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproate in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.
• +Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.
• -Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Valproate-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Valproate-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
• +Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Valproate Chrono Sanofi-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Valproate Chrono Sanofi-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproate ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Valproate Chrono Sanofi ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie ·Valproate Chrono Sanofi ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). ·Valproate Chrono Sanofi ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Behandlung bipolarer Störungen und deren Prävention ·Valproate Chrono Sanofi ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»). ·Valproate Chrono Sanofi ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterkapitel «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt/erfahrene Fachärztin regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproate erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin, falls er/sie das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproate-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. ·Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproate nicht selbst beenden und sich sofort an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Junge Frauen ·Die verordnenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproate einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kinder erhalten, die in utero Valproate ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt bzw. die verordnende Fachärztin jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproate neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproate die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss alles tun, um bei jungen Frauen vor dem Eintritt ins Erwachsenenalter zu einer alternativen Behandlung zu wechseln. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproate ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproate nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von medizinischem Fachpersonal bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproate erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproate ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewandt werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss mindestens jährlich die Valproate-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung über das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung sprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproate überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproate für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproate muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproate einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproate ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu verweisen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproate-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Inhaberin der Genehmigung für das Inverkehrbringen Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproate zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproate zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproate einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt bzw. die Fachärztin und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Valproate Chrono Sanofi ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie ·Valproate Chrono Sanofi ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). ·Valproate Chrono Sanofi ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Behandlung bipolarer Störungen und deren Prävention ·Valproate Chrono Sanofi ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»). ·Valproate Chrono Sanofi ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen: ·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. ·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. ·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. ·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterkapitel «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt/erfahrene Fachärztin regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. ·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen. ·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. ·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin, falls er/sie das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: ·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. ·Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich sofort an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Junge Frauen ·Die verordnenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. ·Der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kinder erhalten, die in utero Valproat ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. ·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt bzw. die verordnende Fachärztin jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss alles tun, um bei jungen Frauen vor dem Eintritt ins Erwachsenenalter zu einer alternativen Behandlung zu wechseln. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von medizinischem Fachpersonal bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewandt werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung über das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung sprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu verweisen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Inhaberin der Genehmigung für das Inverkehrbringen Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt bzw. die Fachärztin und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Je nach klinischen Daten bringt Valproate ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproate ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).
• -Kinder, die Valproate in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).
• +Je nach klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).
• +Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).
• -Obgleich Natriumvalproate nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• +Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproate das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Valproate verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproate erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproate im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproate führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproate ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproate wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproate Chrono Sanofi wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Valproate kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproate induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproate bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wirkungen von Valproate auf andere Medikamente
• +Wirkungen von Valproat auf andere Medikamente
• -·Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• +• Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• -·Lithium
• +Lithium
• -·Phenobarbital
• +• Phenobarbital
• -·Primidon
• +• Primidon
• -·Phenytoin
• +• Phenytoin
• -·Carbamazepin
• +• Carbamazepin
• -·Lamotrigin
• +• Lamotrigin
• -·Zidovudin
• +• Zidovudin
• -·Felbamat
• +• Felbamat
• -·Olanzapin
• +• Olanzapin
• -·Rufinamid
• +• Rufinamid
• -·Quetiapin
• +• Quetiapin
• -·Propofol
• +• Propofol
• -·Nimodipin
• +• Nimodipin
• -·Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) erniedrigen die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +·Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) erniedrigen die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen. Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich. Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• -·Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• -·Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und zu fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproate.
• -·Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproate.
• -·Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproate senken.
• -·Östrogenpräparate: Valproate verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproate erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproate im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen. Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• +·Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und zu fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• +·Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +·Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +·Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Valproate ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert.
• -Valproate ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
• -Valproate ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert.
• +Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
• +Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurde nachgewiesen, dass Valproate sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt.
• -Risiko einer Valproate-Exposition während der Schwangerschaft
• -Valproate könnte sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, mit anormalen Schwangerschaften in Verbindung stehen. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass die antiepileptische Polytherapie mit Valproate zu einem höheren teratogenen Risiko führt als die Monotherapie mit Valproate allein. Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.
• -Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen.
• +Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
• +Valproat ist sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als eine Monotherapie mit Valproat.
• +Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte, dem Kaninchen und dem Affen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10.73% (95% KI: 8.16-13.29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproate unterzogen. Das Risiko für erhebliche Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• +Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10.73% (95% KI: 8.16-13.29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für erhebliche Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• -Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition mit Valproate Chrono Sanofi (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproate in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• -Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproate in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• -Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen, dass Kinder, die in utero Valproate ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (absolutes Risiko von 4,42% vs. 1,53%) und für frühkindlichen Autismus (absolutes Risiko von 2,5% vs. 0,48%) im Vergleich zur Gesamtpopulation haben..Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproate in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf Zeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.
• +Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition mit Valproate Chrono Sanofi (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• +Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (etwa um das 3-Fache erhöht) und für frühkindlichen Autismus (etwa um das 5-Fache erhöht) im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation haben.
• +Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• -Valproate verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproate erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproate im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproate führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproate ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproate überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproate für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
• -Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproate muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
• +Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
• +Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
• -Valproate, das für die Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Valproate, das für die Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wird eine Frau, die Valproate einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
• -Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproate in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproate in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproate ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproate.
• +Valproat, das für die Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Valproat, das für die Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
• +Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproate behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.
• -Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproate behandelt worden waren.
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.
• +Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.
• -Bei Frauen, die Valproate anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproate kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie
• -Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• +Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
• -Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel
• +Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• -Häufig: Hyponaträmie.
• +Häufig: Hyponatriämie.
• +Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
• +
• -Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind. Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• +Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
• +Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen
• +Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• -Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Valproate nahezu 100%.
• +Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Valproate Chrono Sanofi nahezu 100%.
• -Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Valproate Chrono Sanofi ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% der Gesamtserumkonzentration).
• +Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft»):
• +Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
• +·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
• +·In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fetus Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
• +Nehmen stillende Frauen Valproate Chrono Sanofi ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% der Gesamtserumkonzentration).
• -Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen.
• -Genotoxizitätsstudien zur Induktion von Genmutationen und Chromosomenanomalien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproate weder in vitro (Ames-Test und DNA-Reparatur-Test) noch in vivo.
• +Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität.
• +In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.
• +In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA-Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• +Bei Patienten mit Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
• -Die Verabreichung von Valproate an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.
• -Weil diese Resultate nicht reproduzierbar sind und aufgrund der chemischen Struktur des Arzneimittels und des Fehlens einer Genotoxizität, wird Natriumvalproate als nicht karzinogen eingestuft.
• +Zweijährige Studien zur Karzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die noch jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht-karzinogen eingestuft.
• +Reproduktionstoxizität
• +Embryofetale und postnatale Entwicklung:
• +Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte sind bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen worden.
• +Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
• -Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet. Embryotoxische und teratogene Effekte wurden in allen getesteten Spezies beobachtet (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe).
• +Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.
• -53112 (Swissmedic).
• +53112 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -September 2019.
• +Dezember 2019