• -Valproate Chrono Zentiva 300 mg, Filmtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 87 mg, Natrii valproas 200 mg, entspricht 300 mg Natriumvalproat.
• -Valproate Chrono Zentiva 500 mg, Filmtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 145 mg, Natrii valproas 333 mg, entspricht 500 mg Natriumvalproat.
• +Valproate Chrono Sanofi 300 mg, Filmtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 87 mg, Natrii valproas 200 mg, entspricht 300 mg Natriumvalproat.
• +Valproate Chrono Sanofi 500 mg, Filmtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 145 mg, Natrii valproas 333 mg, entspricht 500 mg Natriumvalproat.
• -Valproate Chrono Zentiva ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.
• -Valproate Chrono Zentiva allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:
• +Valproate Chrono Sanofi ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.
• +Valproate Chrono Sanofi allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:
• -Valproate Chrono Zentiva wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• +Valproate Chrono Sanofi wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• -Kombination von Valproate Chrono Zentiva mit anderen Antiepileptika
• +Kombination von Valproate Chrono Sanofi mit anderen Antiepileptika
• -Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Valproate Chrono Zentiva
• -Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Valproate Chrono Zentiva-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Valproate Chrono Zentiva-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
• +Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Valproate Chrono Sanofi
• +Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Valproate Chrono Sanofi-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Valproate Chrono Sanofi-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.
• -Beim Kind und Jugendlichen: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Valproate Chrono Zentiva zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Beim Kind und Jugendlichen: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Valproate Chrono Sanofi zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Die Valproate Chrono Zentiva Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden.
• +Die Valproate Chrono Sanofi Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden.
• -Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Valproate Chrono Zentiva nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.
• +Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Valproate Chrono Sanofi nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.
• -Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproate Chrono Zentiva informiert werden.
• +Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproate Chrono Sanofi informiert werden.
• -Valproate Chrono Zentiva ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valproate Chrono Zentiva behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• +Valproate Chrono Sanofi ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valproate Chrono Sanofi behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Zentiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Sanofi (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproate Chrono Zentiva wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproate Chrono Sanofi wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproate Chrono Zentiva zu vermeiden.
• +Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproate Chrono Sanofi zu vermeiden.
• -Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• -Valproate Chrono Zentiva kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Lithium
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Valproate Chrono Zentiva keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• -Phenobarbital
• -Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Valproate Chrono Zentiva die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• -Primidon
• -Valproate Chrono Zentiva erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• -Phenytoin
• -Valproate Chrono Zentiva erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• +·Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• +Valproate Chrono Sanofi kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.
• +·Lithium
• +Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Valproate Chrono Sanofi keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• +·Phenobarbital
• +Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Valproate Chrono Sanofi die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• +·Primidon
• +Valproate Chrono Sanofi erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• +·Phenytoin
• +Valproate Chrono Sanofi erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -Carbamazepin
• -Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.
• -Lamotrigin
• -Valproate Chrono Zentiva bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• -Zidovudin
• -Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• -Felbamat
• -Valproate Chrono Zentiva kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• -Olanzapin:
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.
• -Rufinamid:
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• -Quetiapin
• -Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• -Propofol:
• +·Carbamazepin
• +Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproate/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.
• +·Lamotrigin
• +Valproate Chrono Sanofi bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +·Zidovudin
• +Natriumvalproate/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• +·Felbamat
• +Valproate Chrono Sanofi kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• +·Olanzapin:
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.
• +·Rufinamid:
• +·Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +·Quetiapin
• +Die Kombination aus Natriumvalproate/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• +·Propofol:
• -Nimodipin
• +·Nimodipin
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproate Chrono Zentiva und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproate Chrono Sanofi und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• -Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproate.
• -Hingegen kann Valproate Chrono Zentiva eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• +Hingegen kann Valproate Chrono Sanofi eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproate und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• -Risiko in Verbindung mit Valproat
• +Risiko in Verbindung mit Valproate
• -Valproate Chrono Zentiva ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).
• +Valproate Chrono Sanofi ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproate ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).
• -Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproate ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt. Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10.73% (95% KI: 8.16-13.29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Zentiva (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• -Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• -Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund drei Mal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproate in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproate ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproate ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproate allein birgt. Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10.73% (95% KI: 8.16-13.29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproate unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Sanofi (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproate in utero zu unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• +Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.
• +Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproate in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund drei Mal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• +Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproate in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• -Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproate Chrono Zentiva zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproate Chrono Zentiva behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Valproate Chrono Zentiva, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• +Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproate Chrono Sanofi zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproate Chrono Sanofi behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproate durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproate eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproate während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Valproate Chrono Sanofi, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• -Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproate Chrono Zentiva während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valproate Chrono Zentiva in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• -·Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproat vorbeugt.
• +Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproate Chrono Sanofi während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valproate Chrono Sanofi in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• +·Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproate vorbeugt.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.
• -Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproate behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.
• +Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproate behandelt worden waren.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• +Bei Frauen, die Valproate anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproate kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• -Valproate Chrono Zentiva kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• +Valproate Chrono Sanofi kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• -Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Valproate Chrono Zentiva erhielten.
• +Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Valproate Chrono Sanofi erhielten.
• -Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Valproate Chrono Zentiva-Behandlung führen.
• +Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Valproate Chrono Sanofi-Behandlung führen.
• -Die Verabreichung von Valproate Chrono Zentiva kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Valproate Chrono Zentiva-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
• +Die Verabreichung von Valproate Chrono Sanofi kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Valproate Chrono Sanofi-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff, die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
• -Der Natriumgehalt von Valproate Chrono Zentiva kann bei Überdosierung zur Hypernaträmie führen.
• +Der Natriumgehalt von Valproate Chrono Sanofi kann bei Überdosierung zur Hypernaträmie führen.
• -Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Valproate Chrono Zentiva.
• -Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Valproate Chrono Zentiva über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.
• +Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Valproate Chrono Sanofi.
• +Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Valproate Chrono Sanofi über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.
• -Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Valproate Chrono Zentiva nahezu 100%.
• -Im Plasma liegt Valproate Chrono Zentiva in Form der Valproinsäure vor. Die Absorption der Chrono Retardform im Verdauungstrakt erfolgt unmittelbar nach oraler Einnahme, wobei sie regelmässig und verlängert ist. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
• +Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Valproate Chrono Sanofi nahezu 100%.
• +Im Plasma liegt Valproate Chrono Sanofi in Form der Valproinsäure vor. Die Absorption der Chrono Retardform im Verdauungstrakt erfolgt unmittelbar nach oraler Einnahme, wobei sie regelmässig und verlängert ist. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
• -Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Valproate Chrono Zentiva ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% des Gesamtserumkonzentration).
• -Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Valproate Chrono Zentiva sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
• +Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Valproate Chrono Sanofi ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% des Gesamtserumkonzentration).
• +Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Valproate Chrono Sanofi sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
• -Der Abbau von Valproate Chrono Zentiva findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
• +Der Abbau von Valproate Chrono Sanofi findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.
• -Die Verabreichung von Valproat an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.
• +Die Verabreichung von Valproate an Ratten und Mäuse hat eine leichte, statistisch signifikante Erhöhung tumoraler Läsionen gezeigt. Je nach Spezies, Geschlecht und verwendeten Valproatsalzen wurden verschiedene Tumorarten sowie betroffene Organe und Gewebe beobachtet.
• -Valproate Chrono Zentiva wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.
• +Valproate Chrono Sanofi wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.
• -Die Valproate Chrono Zentiva Tabletten sollen in der Originalpackung unterhalb 25 °C aufbewahrt werden.
• +Die Valproate Chrono Sanofi Tabletten sollen in der Originalpackung unterhalb 25 °C aufbewahrt werden.
• -Die Valproate Chrono Zentiva Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden. (Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Valproate Chrono Sanofi Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden. (Siehe auch Spezielle Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Valproate Chrono Zentiva Filmtabletten mit Bruchrille zu 300 mg: 100 (B)
• -Valproate Chrono Zentiva Filmtabletten mit Bruchrille zu 500 mg: 60 (B)
• +Valproate Chrono Sanofi Filmtabletten mit Bruchrille zu 300 mg: 100 (B)
• +Valproate Chrono Sanofi Filmtabletten mit Bruchrille zu 500 mg: 60 (B)