• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• -•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -•Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen jvon Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen jvon Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Verabreichung an zeugungsfähige Männer
• +Daten aus zwei Ländern in einer retrospektiven Beobachtungsstudie deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern von Männern hin, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden, hin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko notwendig. Als Vorsichtsmassnahme sollte der verschreibende Arzt männliche Patienten über das potenziell erhöhte Risiko von NDD bei Kindern von Vätern, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, informieren und alternative therapeutische Optionen mit dem Patienten besprechen. Die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung und bis drei Monate nach Beendigung der Behandlung ist mit Männern ebenfalls zu besprechen. Das Risiko für Kinder, die von Vätern gezeugt wurden, welche Valproat mindestens drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt haben (zur Ermöglichung einer vollständigen neuen Spermatogenese ohne Exposition gegenüber Valproat) ist nicht bekannt.
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, insbesondere während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leber- und Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, insbesondere während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• +Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• -Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• +Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen»). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»).
• +Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen»). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»).
• -Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis»).
• +Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis»).
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA sowie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich aber nicht beschränkt auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA sowie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich aber nicht beschränkt auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder»).
• -Vitamin-K-Antagonisten:Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
• +Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder»).
• +Vitamin-K-Antagonisten:Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
• +Schwangerschaft
• +
• -Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
• +Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung nach Exposition bei Frauen und bei Männern
• +Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
• -Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch bei polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• -In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Kongenitale Fehlbildungen
• +Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch bei polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
• +In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Risiko für Kinder von mit Valproat behandelten Vätern
• +Daten aus zwei Ländern einer retrospektiven Beobachtungsstudie auf der Basis elektronischer Patientenakten, die in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deuten tendenziell auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, die von Männern gezeugt wurden, die in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber solchen, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Die Daten des dritten Landes werden derzeit ausgewertet. Weitere Untersuchungen sind zu diesem potenziellen Risiko erforderlich. Verschreibende Ärzte sollten zeugungsfähige männliche Patienten über dieses potenziell erhöhte Risiko aufklären und mit ihnen über alternative therapeutische Optionen sowie die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode besprechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kongenitale Fehlbildungen nach Exposition in utero
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
• -Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Orfiril darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmefällen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Orfiril darf bei schwangeren Frauen nur in Ausnahmefällen zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden, und zwar nur dann, wenn dies absolut erforderlich ist, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• -Fertilität
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• +Fertilität
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• -Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Die Verabreichung von Valproat kann zu einem Abfall der Thrombozytenzahl führen, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie. Die Verabreichung von Valproat kann zu einem Abfall der Thrombozytenzahl führen, der häufig dosisabhängig und vorübergehend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Kongenitale Fehlbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kongenitale Fehlbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• -Gelegentlich: Pankreatitis, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Pankreatitis und/Kinder»).
• +Gelegentlich: Pankreatitis, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Pankreatitis und/Kinder»).
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR). Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR). Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Aggravierung der Konvulsionen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Aggravierung der Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Verwirrung, Aggressivität*, Agitation*, Aufmerksamkeitsstörungen*.
• -Gelegentlich: Halluzinationen.
• -
• +Häufig: Verwirrung, Halluzinationen, Aggressivität*, Agitation*, Aufmerksamkeitsstörungen*.
• -Häufig: Dysmenorrhöe.
• -Gelegentlich: Amenorrhöe (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Häufig: Dysmenorrhö.
• +Gelegentlich: Amenorrhö (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab(siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet.
• +Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 1250 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag.
• +Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen.
• -Februar 2023
• +August 2023