• -Dinatrii edetas, Aqua ad injectabilia.
• +Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabile.
• -Orfiril senkt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil berücksichtigt werden.
• +Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• +Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• -Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und teilweise bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• -Die Serumkonzentration der Valproinsäure-Metaboliten kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +•Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenziellerInduktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat beschleunigen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol sollten die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen odermanischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Serumvalproatspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel oder eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• +
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach einer minimalen Dauer von drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt..
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -In der überwiegenden Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.
• -Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Umstände des Auftretens», zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• +Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während der gleichzeitigen Anwendung anderer Antiepileptika.
• +Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sind vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Umstände des Auftretens», zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, in Betracht zu ziehen:
• -Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Unfruchtbarkeit beim Mann (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität»), polyzystische Ovarien (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität»).
• -Januar 2021
• +November 2021