• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verschreiben, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Orfiril-Therapie ermöglicht.
• +Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Orfiril-Therapie erlaubt.
• -•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -•Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -•Akute Hepatitis.
• -•Chronische Hepatitis.
• +•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +•Akute oder chronische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +•Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verordnende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. •Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden dürfen und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden müssen, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten. Junge Frauen •Die verordnenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um junge Frauen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: •Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Junge Frauen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. •Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um junge Frauen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen).
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Umstände des Auftretens»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter.
• +Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Umstände des Auftretens»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Untersuchung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter.
• -In sehr seltenen Fällen wurden schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Bei Kleinkindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.
• +In sehr seltenen Fällen wurden schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.
• -Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Orfiril nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen.
• +Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen.
• +Gewichtszunahme
• +
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Es ist eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +Orfiril verlangsamt die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit auf beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• -Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• +Natriumvalproat/Valproinsäure können die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• -Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aufmerksam auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, gezielt auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• -•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• -•Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).
• +•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• +•Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihres hepatischen Metabolismus).
• -Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
• +Valproat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
• -Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Risiko bei einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es besteht das Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3%). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko von der Monotherapie mit Valproat, wobei die verfügbaren Daten auf ein Risiko hindeuten, das dosisabhängig von der Polytherapie mit Valproat ist. Es konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unter der kein Risiko besteht.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen.
• +Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3%). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint dosisabhängig von der monotherapeutischen Anwendung von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein., Anhand der verfügbaren Daten konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unterhalb von der kein Risiko besteht. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• -Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das Dreifache) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa um das Fünffache) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
• -Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (dreimal so hoch) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (fünfmal so hoch) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
• +Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa 1,5mal so hoch) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach einer Mindestverzögerung von drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch die Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität»).
• -Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.
• +Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling ausüben. Das Abstillen wird empfohlen.
• -Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).
• +Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000) und Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend des von-Willebrand-Syndroms Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder Spontanblutungen empfohlen.
• +Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder Spontanblutungen empfohlen.
• -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), bei Frauen Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe auch Rubriken «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• +
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Orfiril erhielten.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Orfiril erhalten hatten.
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Umstände des Auftretens») sind zwei Erscheinungsformen in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• +Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• -Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) widerspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), muss zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
• +Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und insbesondere den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) umfassen. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen – siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), muss zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher aufmerksam überwacht werden.
• +Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher genau überwacht werden.
• -Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder standen in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• +Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; diese traten entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• -Gelegentlich: Amenorrhöe.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Unfruchtbarkeit beim Mann (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit: Fertilität»), polyzystische Ovarien (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit: Fertilität»).
• +Gelegentlich: Amenorrhöe (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -In einzelnen Studien hat Natriumvalproat in vitro eine stimulierende Wirkung auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Viruslast einbezogen werden.
• +In einzelnen Studien hat Natriumvalproat in vitro eine stimulierende Wirkung auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in der Gesamtheit der Studien nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Viruslast einbezogen werden.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Daten verfügbar.
• +
• -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• +Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• -Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; mit der Injektionsform ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung erhalten.
• +Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; mit der Injektionsform ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
• +Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
• -Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).
• +Bei älteren Patienten wurden Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).
• -Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.
• +Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 1250 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag.
• +In einer Studie zur Fertilität bei Ratten beeinträchtigte die Verabreichung von Valproat in Dosen von bis zu 350 mg/kg/Tag die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten nicht. Bei juvenilen Ratten wurden bei den maximal tolerierten Dosen von 90 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Eine Abnahme des Hodengewichts ohne damit verbundene histopathologische Veränderungen wurde ausschliesslich bei Dosen mit schwerer Toxizität beobachtet (240 mg/kg/Tag intraperitoneal oder intravenös). Für die pädiatrische Population bleibt die Relevanz dieser Ergebnisse für die Testikel unbekannt.
• -Juni 2022
• +November 2022