• -Valproat Sandoz 300 mg, Retardtablette mit Bruchrille: Acidum valproicum 87 mg, Natrii valproas 200 mg, entspricht 300 mg Natriumvalproat.
• -Valproat Sandoz 500 mg, Retardtablette mit Bruchrille: Acidum valproicum 145 mg, Natrii valproas 333 mg, entspricht 500 mg Natriumvalproat.
• +Valproat Sandoz 300 mg, Retardtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg corresp. natrii valproas 300 mg.
• +Valproat Sandoz 500 mg, Retardtabletten mit Bruchrille: Acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg corresp. natrii valproas 500 mg.
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin, der bzw. die in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• -20-25 mg/kg beim Jugendlichen,
• +20−25 mg/kg beim Jugendlichen,
• -15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
• -Valproat Sandoz wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird.
• +15−20 mg/kg bei älteren Patienten.
• +Valproat Sandoz wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10−15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird.
• -Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.
• +Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5−10 mg/kg zu erhöhen.
• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat Sandoz sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat Sandoz sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Valproat Sandoz ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valproat Sandoz behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Valproat Sandoz ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valproat Sandoz behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Verschlimmerung der Konvulsionen
• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Valproat bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxische Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +Valproat bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +Nimodipin
• +Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.
• +
• -Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
• +Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22−50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.
• -Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60−100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• +Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat Sandoz.
• +Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• -Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt. Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10,73% (95% KI: 8,16-13,29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt. Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10,73% (95% KI: 8,16−13,29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2−3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• +Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.
• -Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit Valproat Sandoz, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• +Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Valproat Sandoz, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• -Wird, nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproat Sandoz während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valproat Sandoz in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• +Wird nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproat Sandoz während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valproat Sandoz in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• -Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1-10% des mütterlichen Serumspiegels.
• +Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1−10% des mütterlichen Serumspiegels.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: Myelodysplastisches Syndrom.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
• +(siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• +Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Selten: Hypothyreose.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Pankreatitiden.
• +Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• +Übelkeit/Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Valproat Retardtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Hepatopathien.
• +Erscheinungsbedingungen
• +Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Valproat erhielten.
• +Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• +Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• +Auffällige Symptome und Nachweis
• +Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
• +Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• +·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• +·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• +Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• +Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Valproat Sandoz-Behandlung führen.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• -Selten: Hypothyreose.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• -Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• -Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• -Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Störungen des Nervensystems
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Selten: myelodysplastisches Syndrom.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• -Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.
• +Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• +Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs
• -Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• -Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Gastroinstestinale Störungen
• -Pankreatitiden
• -Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• -Übelkeit/Magen-Darmstörungen
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis.
• -Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Retardtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Hepatopathien
• -Erscheinungsbedingungen
• -Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Natriumvalproat/Valproinsäure erhielten.
• -Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• -Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• -Auffällige Symptome und Nachweis
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
• -Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Rubrik «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• -·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• -·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• -Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• -Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Valproat Sandoz-Behandlung führen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• -Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• -Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• -Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes, und der Knochen
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• +Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• +Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• +Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Pleuraerguss.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• +Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• +Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• +Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hämorrhagie.
• +Gelegentlich: Vaskulitis.
• +
• -Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10-12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.
• +Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10−12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.
• -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40-100 mg/l liegt im Allgemeinen 6-15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• +Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40−100 mg/l liegt im Allgemeinen 6−15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• -Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Natriumvalproat/Valproinsäure ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% des Gesamtserumkonzentration).
• +Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Natriumvalproat/Valproinsäure ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1−10% des Gesamtserumkonzentration).
• -Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• +Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40−100 mg/l (278−694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15−25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -April 2016.
• +Februar 2017.