• -50 mg Tablette: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Indigocarmin Aluminiumlack (E132).
• +50 mg Tablette: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).
• -200 mg Tablette: Indigocarmin Aluminiumlack (E132).
• +200 mg Tablette: Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).
• -Vimpat ist als Zusatztherapie zur Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.
• -Bei Patienten >65 Jahre (N= 16) liegen nur limitierte Erfahrungen vor.
• -
• +Vimpat ist als Monotherapie und Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.
• +Dosierung
• +Monotherapie
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg zweimal täglich, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.
• +Basierend auf der Beurteilung/Einschätzung des Arztes bezüglich der erforderlichen Reduktion der Krämpfanfälle gegenüber der möglichen Nebenwirkungen, kann Lacosamid auch mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden.
• +Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um zweimal täglich 50 mg (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen höchsten täglichen Erhaltungsdosis von zweimal täglich 300 mg (600 mg/Tag) erhöht werden.
• +Bei Patienten, die eine höhere Dosis als 400 mg/Tag erreicht haben und ein weiteres Antiepileptikum benötigen, sollte die unten stehende Dosierungsempfehlung für die Zusatzbehandlung befolgt werden.
• +Zusatzbehandlung
• +
• -Die Behandlung mit Lacosamid kann auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit zweimal täglich 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden.
• -Mit einer Aufsättigungsdosis kann bei Patienten in Situationen begonnen werden, in denen der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung unter Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von insbesondere zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.
• -Behandlungsabbruch
• +Bei Patienten, die von einer Zusatzbehandlung mit Lacosamid auf eine Monotherapie umgestellt werden, wird ein schrittweises Absetzen des zusätzlichen Antiepileptikums über mindestens 6 Wochen empfohlen. Die empfohlene tägliche Erhaltungstherapie sollte für mindestens 3 Tage beibehalten werden, bevor die Umstellung auf eine Lacosamid-Monotherapie erfolgt. Wenn der Patient mehr als ein Antiepileptikum erhält, sollten die Antiepileptika der Reihe nach abgesetzt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid wurde für gleichzeitige Umstellung auf Monotherapie von zwei oder mehreren zusätzlichen Antiepileptika nicht untersucht.
• +Behandlungsbeginn mit Lacosamid mittels Aufsättigungsdosis
• +Die Behandlung mit Lacosamid kann auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit zweimal täglich 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Anschliessende Dosisanpassungen sollten je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• +Mit einer Aufsättigungsdosis kann bei Patienten in Situationen begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung unter Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von insbesondere zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.
• +Absetzen der Behandlung
• -Vimpat muss zweimal täglich eingenommen werden.
• -
• +Vimpat muss zweimal täglich eingenommen werden (normalerweise einmal morgens und einmal abends).
• +Spezielle Patientengruppen
• +
• -Bei diesen Patienten ist die Dosistitration auch unter Berücksichtigung begleitender Erkrankungen wie kardialen Überleitungsstörungen oder Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen, da höhere Konzentrationen von Lacosamid im Plasma zu erwarten sind. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• +Bei diesen Patienten ist die Dosistitration auch unter Berücksichtigung begleitender Erkrankungen wie kardialer Überleitungsstörungen oder Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen, da höhere Konzentrationen von Lacosamid im Plasma zu erwarten sind. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• -Bei älteren Patienten mit Epilepsie liegen zu Lacosamid nur eingeschränkte Erfahrungen vor (N= 16). Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance, verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu berücksichtigen (siehe hierzu den obigen Absatz «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» und Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance, verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu berücksichtigen (siehe hierzu den obigen Absatz «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» und Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Die klinischen Daten zu älteren Patienten mit Epilepsie, die mit einer Dosis von mehr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bekanntermassen Störungen der Erregungsleitung (z.B. atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades) oder eine schwere Herzerkrankung wie Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte vorliegen.
• -Vorsicht ist besonders geboten bei der Behandlung von älteren Patienten, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko von Herzerkrankungen bestehen kann oder wenn Lacosamid in Kombination mit PR-verlängernden Arzneimitteln angewendet wird.
• +In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bekanntermassen Störungen der Erregungsleitung (z.B. atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades) oder eine schwere Herzerkrankung wie Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte vorliegen.
• +Vorsicht ist besonders geboten wenn Lacosamid in Kombination mit PR-verlängernden Arzneimitteln angewendet wird.
• -Vimpat Sirup enthält Natriummethylhydroxybenzoat (E219), das allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen kann. 10 ml Sirup enthalten 1,87 g Sorbitol (E420), was einem Brennwert von 4,86 kcal entspricht. Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollte berücksichtigt werden, dass der Sirup Aspartam (E951) enthält, eine Phenylalaninquelle. 10 ml Sirup enthalten ausserdem 0,62 mmol (oder 14,2 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.
• +Vimpat Sirup enthält Natriummethylhydroxybenzoat (E219), das allergische Reaktionen (möglicherweise verzögert) auslösen kann. 10 ml Sirup enthalten 1,87 g Sorbitol (E420), was einem Brennwert von 4,86 kcal entspricht. Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei Patienten mit Phenylketonurie sollte berücksichtigt werden, dass der Sirup Aspartam (E951) enthält, eine Phenylalaninquelle. 10 ml Sirup enthalten ausserdem 0.62 mmol (oder 14,2 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu beachten.
• -Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren der Enzyme CYP2C9 (z.B. Fluconazol) und CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten systemischen Lacosamid-Exposition führen können. Derartige Wechselwirkungen wurden in-vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten möglich.
• +Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren der Enzyme CYP2C9 (z.B. Fluconazol) und CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten systemischen Lacosamid-Exposition führen können. Derartige Wechselwirkungen wurden in vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten möglich.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit partiellen Anfällen beeinflusste Lacosamid (in allen Dosierungen) die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Levetiracetam, Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin Monohydroxy-Derivaten (MHD), Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Clonazepam und Zonisamid nicht.
• +In placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen beeinflusste Lacosamid (in allen Dosierungen) die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Levetiracetam, Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin Monohydroxy-Derivaten (MHD), Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Clonazepam und Zonisamid nicht.
• -Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien als Begleittherapie an 1'308 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass bei insgesamt 61,9% der Patienten, die nach Randomisierung mit Lacosamid behandelt wurden, und bei 35,2% der Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Nebenwirkung auftrat. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit und Diplopie. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf ZNS und Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.
• -Über alle kontrollierten Studien gesehen betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 12,2% in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 1,6% in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.
• +Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien als Begleittherapie an 1'855 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (≥10%) unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefühl und Kopfschmerzen. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf ZNS und Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.
• +In all diesen kontrollierten Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 15,1% in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 5,5% in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.
• -In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt, die in klinischen Studien gemeldet wurden. Die Häufigkeit ist dabei folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Kopfschmerzen Gleichgewichtsstörungen Koordinationsstörungen Gedächtnisstörungen Kognitive Störungen Amnesie Somnolenz Tremor Nystagmus Hypoästhesie Dysarthrie Aufmerksamkeitsstörung Parästhesie
• -Augenerkrankungen Diplopie Verschwommen sehen
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Tinnitus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen Verstopfung Blähungen Dyspepsie trockener Mund Durchfall
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz Hautverletzungen Prellung
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gangstörungen Asthenie Erschöpfung Reizbarkeit Betrunkenheitsgefühl
• -Psychiatrische Erkrankungen Depression Verwirrtheit Schlaflosigkeit
• +Basierend auf der Analyse der Daten einer klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥10%) von Lacosamid Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6% bei Patienten, die mit Lacosamid und 15,6% bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden.
• +In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt, die in klinischen Studien und seit Markteinführung gemeldet wurden. Die Häufigkeit ist dabei folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt*
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Agranulozytose*
• +Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelüberempfindlichkeit* Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)*
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Kopfschmerzen Gleichgewichtsstörungen Gedächtnisstörungen Amnesie Somnolenz Tremor Nystagmus Hypoästhesie Dysarthrie Parästhesie Synkope Koordinationsstörungen Kognitive Störungen Aufmerksamkeitsstörung Anfälle*
• +Augenerkrankungen Diplopie Verschwommen sehen
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Tinnitus
• +Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block Bradykardie Vorhofflimmern* Vorhofflattern*
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen Verstopfung Blähungen Dyspepsie trockener Mund Durchfall
• +Leber- und Gallenerkrankungen Abnormer Leberfunktionstest Erhöhte Leberenzymwerte (>2 × ULN)*
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Ausschlag Urtikaria Stevens-Johnson Syndrom* Toxische epidermale Nekrolyse* Angioödem*
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz Hautverletzungen Prellung
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gangstörungen Asthenie Erschöpfung Reizbarkeit Betrunkenheitsgefühl
• +Psychiatrische Erkrankungen Depression Verwirrtheit Schlaflosigkeit Suizidversuch Suizidgedanken psychotische Störungen Halluzinationen Aggression Agitation Euphorie
• +* Aus der Post-Marketing-Beobachtung berichtete Nebenwirkungen. Die Daten sind nicht ausreichend für eine Inzidenzabschätzung in der zu behandelnden Population.
• +Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
• -AV-Block ersten Grades tritt bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz «gelegentlich» auf (0,7%, 0%, 0,5% bzw. 0% unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). In diesen Studien wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet.
• -In klinischen Studien ist die Inzidenzrate für Synkopen «gelegentlich» und unterscheidet sich nicht zwischen mit Lacosamid (0,1%) und Placebo (0,3%) behandelten Epilepsiepatienten.
• +AV-Block ersten Grades tritt in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz «gelegentlich» auf (0,7%, 0.6%, 0,5% bzw. 0% unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). In diesen Studien wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet.
• +Die Inzidenzrate für Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist «gelegentlich» und unterscheidet sich nicht zwischen mit Lacosamid (n= 1307; 0,2%) und Placebo (n=548; 0,4%) behandelten Epilepsiepatienten.
• +In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6%) der Lacosamid-Patienten und bei 1/442 (0,2%) der Carbamazepin Retard-Patienten berichtet.
• +
• -In kontrollierten Studien mit Lacosamid wurden im Rahmen von Leberfunktionstests auffällige Werte beobachtet bei erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika eingenommen haben. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥3-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0.7% (7/935) der Patienten unter Vimpat und bei 0% (0/356) der Patienten unter Placebo auf.
• -Intravenöse Verabreichung
• -Die Nebenwirkungen der intravenösen Verabreichung und der oralen Formulierung sind generell gleich. Bei der intravenösen Verabreichung kam es dennoch zu lokalen Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle (2.5%), Reizungen (1%) und Erythemen (0.5%).
• -Zusätzlich zu den Nebenwirkungen aus klinischen Studien, die oben angegeben sind, traten folgende Nebenwirkungen im Verlauf der Post-Marketing-Beobachtung auf. Die Daten sind nicht ausreichend für eine Inzidenzabschätzung in der zu behandelnden Population.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Agranulozytose.
• -
• +In kontrollierten Studien mit Lacosamid wurden im Rahmen von Leberfunktionstests auffällige Werte beobachtet bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika eingenommen haben. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥3-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0.7% (7/935) der Patienten unter Vimpat und bei 0% (0/356) der Patienten unter Placebo auf.
• -Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen mit Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Euphorie, Suizidversuch und Suizidgedanken, Aggression, Agitation, psychotische Störungen, Halluzinationen.
• -Herzerkrankungen
• -Bradykardie, atrioventrikulärer Block, Vorhofflimmern und -flattern.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -abnormer Leberfunktionstest, erhöhte Leberenzymwerte (>2× ULN).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Ausschlag, Angioödem, Urtikaria.
• +Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Es wurden Fälle von Verschlimmerung der Anfälle (einschliesslich des Auftretens von Status epilepticus) berichtet.
• +Intravenöse Verabreichung
• +Die Nebenwirkungen der intravenösen Verabreichung und der oralen Formulierung sind generell ähnlich. Bei der intravenösen Verabreichung kam es dennoch zu lokalen Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle (2.5%), Reizungen (1%) und Erythemen (0.5%).
• +Ältere Patienten
• +In der klinischen Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheint das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu dem zu sein, das bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥5% Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet.
• -Der Wirkstoff Lacosamid (R-2acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.
• +Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.
• -Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.
• +Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden.
• +In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.
• +Monotherapie
• +Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen, Nicht-Unterlegenheits-Vergleich mit retardiertem Carbamazepin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Krampfanfällen oder an sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden einer Lacosamid- oder einer Carbamazepin Retard-Gruppe zugeordnet. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.
• +Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8% und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden, 91,1%. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8% für Lacosamid und 82,7% für retardiertes Carbamazepin.
• +Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei älteren Patienten (≥65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation.
• +Bei 55 älteren Patienten (88,7%) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7%) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6%) auf über 400 mg/Tag gesteigert.
• +Umstellung auf Monotherapie
• +Die Wirksamkeit von Lacosamid bei der Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit einer 16-wöchigen Erhaltungsperiode (d.h. einer sechswöchigen Periode, in der andere Antiepileptika abgesetzt wurden, und einer zehnwöchigen Periode unter Monotherapie) untersucht. An der Studie nahmen 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit fokalen Anfällen teil. Während der achtwöchigen Baseline-Periode nahmen die Patienten stabile Dosen von einem oder zwei im Handel befindlichen Antiepileptika ein. Patienten, die zwei Antiepileptika einnahmen, mussten ≤50% der minimalen empfohlenen Erhaltungsdosis von einem der beiden Antiepileptika eingenommen haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 auf entweder 400 mg Lacosamid pro Tag (200 mg zweimal täglich) oder 300 mg pro Tag (150 mg zweimal täglich) randomisiert und ihr Ansprechen mit demjenigen einer historischen Kontrollgruppe verglichen. Die historische Kontrolle bestand aus einer gepoolten Analyse der Kontrollgruppen von acht Studien mit ähnlichem Design, in welchen eine subtherapeutische Dosis eines Antiepileptikums als Kontrolle diente. Statistische Überlegenheit über die historische Kontrolle wurde angenommen, wenn der obere Grenzwert eines zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den Prozentsatz der Patienten unter Lacosamid, die die Abschlusskriterien erfüllten, unter der unteren 95%-Prognosegrenze von 65,3% der historischen Kontrolldaten blieb.
• +Abschlusskriterien waren einer oder mehrere der folgenden Punkte: (1) Verdopplung der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz an 28 aufeinanderfolgenden Tagen, (2) Verdopplung der höchsten Anfallsfrequenz von zwei aufeinanderfolgenden Tagen, (3) Auftreten von einzelnen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, (4) klinisch signifikante Verlängerung oder Verschlechterung der Gesamtanfallsdauer, -frequenz, -art oder dem Anfallsmuster, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Studienabbruch erforderlich machen, (5) Status epilepticus oder Auftreten von seriellen/Cluster-Anfällen.
• +Für die 400-mg-Lacosamidgruppe lag die Schätzung des Patientenanteils, der mindestens ein Abschlusskriterium erreicht, bei 30,0% (95% KI: 24,6%, 35,5%). Der obere Grenzwert des zweiseitigen 95%-KI (35,5%) lag unter dem Grenzwert von 65,3% der historischen Kontrolldaten, womit die Überlegenheit von 400 mg Lacosamid pro Tag über die historische Kontrolle gezeigt werden konnte.
• +Zusatzbehandlung
• +
• -Die Wirksamkeit von Vimpat als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.
• -Vimpat 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von Nebenwirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltrakt weniger gut. Daher wird die 600mg-Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 400 mg/Tag.
• +Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.
• +Lacosamid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von Nebenwirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltrakt weniger gut. Daher wird die 600 mg-Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zum Absetzen der gleichzeitig angewendeten Antiepileptika vor, um so eine Monotherapie mit Lacosamid zu erreichen.
• -Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50% verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden-Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.
• +Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50% verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.
• -Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im in-vitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.
• -Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1- und 3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 400 mg/Tag).
• +Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im in vitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.
• +Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1 und 2,3 bis 3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag).
• -Vimpat Infusionslösung ist bei Verdünnung mit den folgenden Lösungen für 24 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil. Sie sollte in Glas oder PVC-Beuteln bei Raumtemperatur gelagert werden:
• +Vimpat Infusionslösung ist bei Verdünnung mit den folgenden Lösungen für 24 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil. Sie sollte in Glas- oder PVC-Beuteln bei Raumtemperatur gelagert werden:
• -Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke.
• +Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke.
• -Packungen à 200 ml mit graduiertem Messbecher (1 Graduierungseinheit entspricht 50 mg [5 ml]). (B)
• +Packungen à 200 ml mit graduiertem Messbecher (1 Graduierungseinheit entspricht 50 mg (5 ml)). (B)
• -Februar 2017.
• +Februar 2018.