• -Der Hinweis «Levetiracetam-Mepha Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist», impliziert unter Umständen instabile, auf jeden Fall neue, veränderte, unterschiedliche klinische Situationen. Weiterhin wird bei der Verwendung von Levetiracetam-Mepha als Zusatztherapie auch die Primärtherapie auf eine intravenöse Formulierung oder – wenn nicht vorhanden – sogar auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden müssen.
• -Für die veränderte Gesamtsituation des Patienten liegen keine Erfahrungen bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit der antikonvulsiven Kombinationstherapie vor. Der Arzt muss daher sehr engmaschig den Patienten überwachen und gegebenenfalls weitere Modifikationen der antikonvulsiven Therapie vornehmen.
• +Der Hinweis «Levetiracetam-Mepha Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist», impliziert unter Umständen instabile, auf jeden Fall neue, veränderte, unterschiedliche klinische Situationen. Weiterhin wird bei der Verwendung von Levetiracetam-Mepha als Zusatztherapie auch die Primärtherapie auf eine intravenöse Formulierung oder – wenn nicht vorhanden – sogar auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden müssen. Für die veränderte Gesamtsituation des Patienten liegen keine Erfahrungen bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit der antikonvulsiven Kombinationstherapie vor. Der Arzt muss daher sehr engmaschig den Patienten überwachen und gegebenenfalls weitere Modifikationen der antikonvulsiven Therapie vornehmen.
• +Bei Epilepsiepatienten, die Mutationen im Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8 (SCN8A) -Gen aufweisen, das für die Poren-bildende alpha-8-Untereinheit des spannungsaktivierten Natriumkanals Nav1.6 kodiert, wurde unter einer antikonvulsiven Therapie mit Levetiracetam über eine Verschlimmerung der Anfälle oder eine mangelnde antikonvulsive Wirksamkeit berichtet.
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• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus-Spektrum-Störungen und geistige Behinderung) verknüpft sein könnte als die Monotherapie.
• -Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
• +Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Aktuelle epidemiologische Studien mit über 1000 Kindern, welche in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
• -Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Levetiracetam auftraten, sind vergleichbar mit denen bei oraler Anwendung.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Lageschwindel.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Levetiracetam auftraten, sind vergleichbar mit denen bei oraler Anwendung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Lageschwindel.
• -Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium.
• +Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium, Zwangsstörung1.
• -Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie¹, Verschlimmerung der Anfälle.
• +Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie2, Verschlimmerung der Anfälle.
• -Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut2.
• +Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut3.
• -¹ Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
• -² Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
• +1 Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance) wurden unter Levetiracetam seltene Fälle der Entwicklung von Zwangsstörungen bei Patienten mit Zwangsstörungen oder anderen psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte beobachtet.
• +2 Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
• +3 Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
• -Zur Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde eine offene, einarmige Studie an 25 Patienten mit Levetiracetam-Dosierungen von 1000 mg/Tag bis 3000 mg/Tag durchgeführt. Anstelle der üblichen oralen Dosierung wurde die gleiche Dosis Levetiracetam durch intravenöse Infusion während 15 Minuten an erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen als Zusatzbehandlung verabreicht (4 Tage zweimal täglich).
• -Es wurde keine Verschlimmerung der Anfälle während dieses klinischen Versuchs und des kurzen Follow-up beobachtet.
• +Zur Evaluierung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde eine offene, einarmige Studie an 25 Patienten mit Levetiracetam-Dosierungen von 1000 mg/Tag bis 3000 mg/Tag durchgeführt. Anstelle der üblichen oralen Dosierung wurde die gleiche Dosis Levetiracetam durch intravenöse Infusion während 15 Minuten an erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen als Zusatzbehandlung verabreicht (4 Tage zweimal täglich). Es wurde keine Verschlimmerung der Anfälle während dieses klinischen Versuchs und des kurzen Follow-up beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen.
• -Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen.
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen.
• -Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität, aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht.
• -Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tage bestätigt.
• -Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• +Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität, aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tage bestätigt. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• -Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0.3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden.
• -Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0.6 bzw. 4.2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• +Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0.3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0.6 bzw. 4.2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam Infusionskonzentrat wurden bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht untersucht. Daher liegen nur Daten aus Studien mit den oralen Darreichungsformen vor (siehe Fachinformation zu Levetiracetam-Mepha Teva Filmtabletten und Levetiracetam-Mepha Lösung).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam Infusionskonzentrat wurden bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht untersucht. Daher liegen nur Daten aus Studien mit den oralen Darreichungsformen vor (siehe Fachinformation zu Levetiracetam-Mepha Teva Filmtabletten).
• -Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• +Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• -April 2022.
• -Interne Versionsnummer: 11.1
• +April 2023.
• +Interne Versionsnummer: 12.1