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Fachinformation zu Timonil®/- retard:Desitin Pharma GmbH
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Interaktionen

Aufgrund der Enzyminduktion kann Timonil die therapeutische Wirkung von Arzneimitteln mit Östrogenen und/oder Progesteronen aufheben (z.B. Versagen der Empfängnisverhütung).
Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP 3A4 oder Inhibitoren von Epoxid-Hydrolasen mit Carbamazepin, kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin oder Carbamazepin-10,11-Epoxid kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Daher sollte die Dosierung von Timonil angepasst werden und die Plasmakonzentration überwacht werden.
Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP 3A4 kann den Timonil-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend kann der Abbruch der Gabe eines CYP 3A4 Induktors den Metabolismus von Carbamazepin vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-Serumspiegel führen. Die Dosierung von Timonil könnte daher angepasst werden müssen.
Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP 3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen in der Leber. Carbamazepin kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, welche hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden, reduzieren (s. «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien führen und dadurch das Thromboserisiko erhöhen. Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird aus diesem Grund eine engmaschige Überwachung möglicher Zeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.
Plasmaspiegel-Monitoring
Obgleich die Korrelationen zwischen Dosierung und Plasmakonzentrationen von Carbamazepin sowie zwischen Plasmakonzentrationen und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit eher schwach sind, kann die Überwachung der Plasmakonzentrationen in folgenden Situationen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallsfrequenz, Verifizierung der Patienten-Compliance, während der Gravidität, bei der Behandlung von Kindern oder Heranwachsenden, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte wenn mehrere Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden (siehe «Interaktionen»).
Therapieumstellung
Ein abruptes Absetzen der Behandlung mit Timonil kann zu Anfällen führen, daher sollte Carbamazepin graduell über 6 Monaten abgesetzt werden. Ist bei Epilepsiepatienten eine Umstellung der Therapie mit Timonil erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss unter Ausschleichen von Timonil auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden.
Falls bei Epilepsiepatienten die Therapie mit Timonil abrupt abgebrochen werden muss, soll der Wechsel zu einem anderen Antiepileptikum unter Abschirmung mit einem geeigneten Pharmakon (z.B. Diazepam i.v. oder rektal, Phenytoin i.v.) erfolgen.
Stürze
Die Behandlung mit Timonil wurde mit dem Auftreten von Ataxie, Schwindel, Schläfrigkeit, Hypotonie, Verwirrtheitszuständen oder Sedierung assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was zu Stürzen und dadurch bedingte Frakturen oder andere Verletzungen führen kann. Bei Patienten, die an Erkrankungen oder Zuständen leiden oder Arzneimittel einnehmen, welche diese Nebenwirkungen verstärken können, sollte im Falle einer Langzeitbehandlung mit Timonil regelmässig eine umfassende Bewertung des Sturzrisikos in Betracht gezogen werden.
Anderes
Timonil Sirup enthält Parahydroxybenzoate, welche allergische Reaktionen auslösen können (möglicherweise verspätet). Timonil Sirup enthält den Süssstoff Natriumcyclamat und ist deshalb auch für Diabetiker geeignet.
Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensibilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonneneinstrahlung schützen.
Interaktionen
Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) ist das wichtigste Enzym, welches die Bildung des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid katalysiert. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Inhibitoren von CYP 3A4 kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln von Carbamazepin kommen, welche evtl. unerwünschte Wirkungen induzieren können. Gleichzeitige Zufuhr von Induktoren von CYP 3A4 kann den Timonil-Metabolismus steigern und so zu einer Erniedrigung der Carbamazepin-Serumspiegel und zu einer möglichen Abnahme der therapeutischen Wirkung führen. Entsprechend kann der Abbruch der Gabe eines CYP3A4 Induktors den Metabolismus von Carbamazepin vermindern und so zu einem Anstieg der Carbamazepin-Serumspiegel führen.
Carbamazepin ist ein potenter Induktor von CYP3A4 und anderen Phase I und Phase II Enzymen der Leber. Es kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substanzen, welche hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, reduzieren.
Humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase wird als Enzym angesehen, das verantwortlich ist für die Bildung des 10,11-transdiol –Derivats aus Carbamazepin-10,11 epoxid. Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die die humane mikrosomale Epoxid-Hydrolase hemmen (z.B. Valproinsäure) kann in erhöhten Blutspiegeln von Carbamazepin-10,11 epoxid führen.
Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration erhöhen können:
Da erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin zu unerwünschten Wirkungen führen können (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), soll die Dosierung von Timonil entsprechend angepasst und/oder die Plasmakonzentrationen überwacht werden, wenn es gleichzeitig mit folgenden Substanzen verabreicht wird:
Antituberkulöse Substanzen: Isoniazid.
Kardiovaskuläre Substanzen: Verapamil, Diltiazem.
Analgetika, Antiphlogistika: Dextropropoxyphen, Ibuprofen.
Antidepressiva: möglicherweise Desipramin, Viloxazin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Trazodon, Paroxetin.
Gastrointestinale Substanzen: möglicherweise Cimetidin, Omeprazol.
Karbonatdehydrogenase-Hemmer: Acetazolamid.
Androgene: Danazol.
Antibiotika: Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Troleandromycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin).
Antimykotika: Azolderivate (z.B. Itraconazol, Ketokonazol, Fluconazol, Voriconazol). Alternative Antikonvulsiva werden gegebenenfalls bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt werden empfohlen.
Antihistaminika: Terfenadin, Loratadin.
Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung (z.B. Ritonavir).
Antiepileptika: Stiripentol, Vigabatrin.
Antipsychotika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin.
Muskelrelaxantien: Oxybutynin, Dantrolen.
Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin.
Andere: Grapefruit-Saft, Nicotinamid (nur in hohen Dosen).
Substanzen, welche die Carbamazepin-10,11-epoxid-Plasmakonzentration erhöhen können:
Da erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie), sollte die Dosierung von Timonil sorgfältig überwacht und gegebenenfalls angepasst werden, wenn es zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wird: Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Valproinsäure, Valnoctamid und Valpromid.
Substanzen, welche die Carbamazepin-Plasmakonzentration senken können:
Die Timonildosis muss gegebenenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen als Begleitmedikation verwendet werden:
Antiepileptika: Phenobarbital, Primidone, Methsuximid, Felbamat, Oxcarbazepin, Phensuximid, Phenytoin (um eine Phenytoin Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu verhindern, wird empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/ml einzustellen, bevor man mit der Behandlung mit Carbamazepin anfängt), Fosphenytoin, Clonazepam.
Cytostatika: Cisplatin, Doxorubicin.
Antituberkulöse Substanzen: Rifampicin.
Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin, Aminophyllin. Dermatologika: Isotretinoin.
Andere: pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
Effekt von Timonil auf Plamaspiegel von Substanzen, welche gleichzeitig verabreicht werden:
Carbamazepin kann die Plasmakonzentrationen bestimmter Pharmaka senken, deren Wirkung abschwächen oder sogar aufheben. Die Dosierung der folgenden Pharmaka ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen entsprechend anzupassen:
Analgetika/ Antiphlogistika: Buprenorphin, Methadon, Fentanyl, Paracetamol (eine Langzeitbehandlung mit Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) könnte zu Hepatotoxizität führen), Phenazon (Antipyrin), Tramadol.
Antibiotika: Doxycyclin, Rifabutin.
Antikoagulantien: orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon, Dicoumarol, Acenocoumarol, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban).
Antidepressiva: trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin), Bupropion (Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern), Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon. Timonil soll nicht in Kombination mit MAO-Hemmern angewendet werden; vor Verabreichung von Timonil sollten MAO-Hemmer für mindestens 2 Wochen, falls es die klinische Situation erlaubt auch länger, abgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).
Antiemetika: Aprepitant.
Antiepileptika: Clobazam, Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Eslicarbazepin, Oxcarbazepin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine Phenytoin Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu verhindern, wird empfohlen die Plasmakonzentration von Phenytoin auf 13 µg/mL einzustellen, bevor man mit der Behandlung mit Carbamazepin anfängt. Es wurden seltene Fälle von erhöhten Plasma-Mephenytoin-Spiegeln beschrieben, wodurch in Ausnahmefällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.
Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol. Alternative Antikonvulsiva werden gegebenenfalls empfohlen bei Patienten die mit Voriconazol und Itraconazol behandelt werden.
Antihelmintika: Praziquantel, Albendazol.
Cytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid, Lapatinib, Temsirolimus.
Antipsychotika: Clozapin, Haloperidol, Bromperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol, Paliperidon.
Antivirale Substanzen: Protease-Hemmer zur HIV-Behandlung z.B. Indinavir, Ritonavir, Saquinavir.
Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam.
Bronchodilatatoren od. Antiasthmatika: Theophyllin.
Kardiovaskuläre Substanzen: Calciumkanalblocker (Dihydropyridin-Gruppe) z.B. Felodipin, Digoxin, Chinidin, Propranolol, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Ivabradine.
Kortikosteroide: z.B. Prednisolon, Dexamethason.
Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus.
Schilddrüsenhormone: Levothyroxin: Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Deshalb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit Timonil die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormon-Präparate vorzunehmen. Insbesondere die gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin und anderen Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.
Kontrazeptiva: hormonelle Kontrazeptiva (Bei Einnahme der «Pille» können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 mcg Estrogen enthalten oder es sollten andere, nichthormonale Verhütungsmethoden empfohlen werden.).
Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Tadalafil.
Bei Kombinationstherapien in Erwägung zu ziehen:
Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Levetiracetam die Toxizität von Carbamazepin erhöht.
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin und Isoniazid zu einer erhöhten Isoniazid-Hepatotoxizität führt.
Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder Metoclopramid und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe verstärken kann. Daher ist eine sorgfältige Überwachung der klinischen Symptome notwendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zurückliegen und auch nicht gleichzeitig erfolgen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskelfaszikulationen).
In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms oder eines Steven-Johnson-Syndroms erhöhen kann.
Die gleichzeitige Verabfolgung von Timonil und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponaträmie führen.
Carbamazepin kann die Wirksamkeit von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Pancuronium) antagonisieren; deren Dosierung ist gegebenenfalls zu erhöhen und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen betreffend einer rascher als erwartet auftretenden Aufhebung der neuromuskulären Blockade.
Carbamazepin kann, wie andere psychoaktive Pharmaka, die Alkohol-Verträglichkeit herabsetzen; es ist deshalb ratsam, dass die Patienten auf Alkohol verzichten.
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der direkt wirkenden Antikoagulanzien führen und dadurch das Thromboserisiko erhöhen. Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird aus diesem Grund eine engmaschige Überwachung möglicher Zeichen und Symptome einer Thrombose empfohlen.
Bei serologischen Testungen ist in Erwägung zu ziehen:
Carbamazepin könnte durch Interferenz zu falsch-positive Perphenazin-Konzentrationen in HPLC Analysen führen.
Carbamazepin und die 10,11-Epoxid-Metabolite könnten zu falsch-positive trizyklische Antidepressiva-Konzentrationen in Fluoreszenzpolarisation-Immunoassays führen.