Pharmakokinetik

Absorption
Oxcarbazepin wird nach Anwendung der Filmtabletten oder der Suspension aus dem Gastrointestinaltrakt rasch und zu mindestens 95% resorbiert. Der Wirkstoff wird schnell und weitgehend in den pharmakologisch aktiven Metaboliten 10,11-Dihydro-10-hydroxy-carbamazepin (Monohydroxy-Derivat, MHD) umgewandelt.
Bei gesunden männlichen Probanden betrugen die mittlere Cmax von MHD nach einer Trileptal Einzeldosis von 600 mg Filmtabletten in nüchternem Zustand 31.5 µmol/l und die korrespondierte tmax 5 h.
Nach der Nüchterngabe einer Einzeldosis von 600 mg Trileptal als orale Suspension wurde bei gesunden männlichen Probanden ein mittlerer Cmax-Wert von 24.9 μmol/l und ein tmax-Wert (Median) von 6 h ermittelt.
Oxcarbazepin ist in seinen beiden Darreichungsformen als Tablette und Suspension bioäquivalent, da das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) von Cmax und dem AUC-Wert von MHD nach Einzeldosisgabe und im steady state im Bereich von 0.85 bis 1.06 lag.
Nahrung hat keinen Effekt auf das Ausmass und die Geschwindigkeit der Resorption von Oxcarbazepin, so dass Trileptal mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann (s. «Dosierung/Anwendung»).
MHD erreicht in Patienten bei zweimal täglicher Trileptal Gabe innerhalb von 2-3 Tagen steady-state Serumkonzentrationen. Im steady-state ist die Absorptionskinetik von MHD im Dosierungsbereich zwischen 300 und 2400 mg/d linear.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von MHD beträgt 49 l. Etwa 40% von MHD ist an Serumproteine gebunden, vor allem an Albumin. Die Bindung war innerhalb des therapeutisch relevanten Bereiches unabhängig von der Serumkonzentration. Oxcarbazepin und MHD binden nicht an Alpha-1-Acid Glykoproteine.
Oxcarbazepin und sein aktiver Metabolit (MHD) passieren die Plazentaschranke. In einem Fall wurden bei einem Neugeborenen und der Mutter vergleichbare MHD-Plasmakozentrationen gemessen.
Metabolismus
Oxcarbazepin wird durch zytosolische Enzyme in der Leber rasch zu MHD umgewandelt, welches primär für den pharmakologischen Effekt von Trileptal verantwortlich ist. In einer Massenbalancestudie am Menschen waren nur 2% der gesamten Radioaktivität im Serum auf unverändertes Oxcarbazepin und etwa 70% auf MHD zurückzuführen, der Rest entfiel auf weniger bedeutsamen Metaboliten, die schnell eliminiert wurden.
MHD wird durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter metabolisiert. Kleine Mengen (4% der Dosis) werden zum pharmakologisch inaktiven Metaboliten (10,11-Dihydroxy-Derivat, DHD) oxidiert.
Elimination
Oxcarbazepin wird vor allem in Form von Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden. Mehr als 95% der Dosis treten im Urin auf, wobei weniger als 1% unverändertes Oxcarbazepin ist. Weniger als 4% der gegebenen Dosis werden über die Faeces ausgeschieden. Etwa 80% der Dosis werden im Urin entweder als Glucuronid von MHD (49%) oder als unverändertes MHD (27%) ausgeschieden, wobei das inaktive DHD etwa 3% und Konjugate von Oxcarbazepin etwa 13% der Dosis darstellen.
Die Halbwertszeit von Oxcarbazepin liegt zwischen 1.3 und 2.3 h. Im Gegensatz hierzu beträgt die Serumhalbwertzeit von MHD im Mittel 9.3 ± 1.8 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Die gewichtskorrigierte MHD Clearance vermindert sich mit zunehmendem Gewicht und Alter und erreicht allmählich diejenige von Erwachsenen. Die mittlere gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern im Alter von 1 Monat bis weniger als 4 Jahren ist 93% höher als jene von Erwachsenen. Deshalb wird die MHD Exposition bei diesen Kindern auf ungefähr die Hälfte jener für Erwachsene unter Behandlung mit ähnlicher, gewichtskorrigierter Dosis geschätzt. Die mittlere gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern im Alter zwischen 4 und 12 Jahren ist 43% höher als jene bei Erwachsenen. Deshalb wird die MHD Exposition bei diesen Kindern bei Behandlung mit vergleichbarer gewichtskorrigierter Dosierung auf ungefähr 2/3 jener bei Erwachsenen geschätzt.
Bei zunehmendem Gewicht wird bei Patienten im Alter von 13 Jahren und älter erwartet, dass die gewichtskorrigierte MHD Clearance jene von Erwachsenen erreicht.
Ältere Patienten
Nach Gabe einer Einzeldosis (300 mg) und Mehrfachdosis (600 mg/d) von Trileptal waren bei älteren (60-82 Jahre) Probanden maximale Serumkonzentration und AUC von MHD um 30%-60% höher als bei jüngeren Probanden (18-32 Jahre).
Vergleiche der Kreatinin-Clearance bei jüngeren und älteren Probanden deuten darauf hin, dass der Unterschied durch die altersbedingte Reduktion der Kreatinin-Clearance bedingt war.
Geschlecht
Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Kindern, Erwachsenen oder älteren Patienten beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Oxcarbazepin und MHD wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach einmaliger oraler Gabe von 900 mg untersucht. Eine geringe bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und MHD nicht. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Trileptal nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Clearance von MHD. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Trileptal von 300 mg an Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Eliminationshalbwertzeit von MHD um 60-90% (16 bis 19 h) verlängert, mit einem korrespondierenden 2-fachen Anstieg der AUC.